糖尿病患者易感新型冠状病毒肺炎相关性分析

2020-01-12林凤平

湖北科技学院学报(医学版) 2020年3期

陈赟，林凤平

(咸宁市中心医院内分泌科，湖北咸宁 437100)

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续出现新型冠状病毒肺炎患者，此后疫情逐渐扩散到全国各地。2020年2月，WHO[1]将新型冠状病毒肺炎命名为COVID-19，新型冠状病毒命名为SARS-CoV-2。2型糖尿病被广泛认为是一种由长期免疫系统失衡、代谢综合征或与肥胖相关的营养过剩引起的慢性、低度炎症性疾病，糖尿病通常与感染性疾病的预后不良有关[2]。人群对新型冠状病毒普遍易感，合并慢性基础病患者较易发展为重症肺炎，甚至引起死亡[3]。糖尿病患者由于免疫系统受损，特别是先天免疫，糖代谢和局部组织免疫微环境紊乱，呼吸道感染的风险更大[4]，研究发现糖尿病患者患严重COVID-19的风险更大[5]。本文旨在分析糖尿病患者的易感因素及相互关系，为糖尿病患者感染SARS-CoV-2的防治提供依据。

1 COVID-19和糖尿病的相互影响

2020年2月11日，国际病毒分类委员会认为，新型冠状病毒属于严重急性呼吸综合征相关冠状病毒的一个新毒株，与2003年发现的SARS-CoV均同属于冠状病毒科β-冠状病毒属，因此，决定重新将其命名为第2个SARS-冠状病毒，即SARS-CoV-2[6]。有研究发现，患有基础病的老年人更易感SARS-CoV-2，在确诊的4万余例患者中，5276例有基础病，其中1102例为糖尿病患者，占20.9%，病死率为7.3%[7]。回顾性研究表明[8]，糖尿病患者患COVID-19的风险可能增加，预后较差。糖尿病患者是各种感染的易感人群，包括肺结核、肺炎、尿路感染、皮肤和软组织感染等的发生风险在糖尿病患者中随着HbA1c的升高而增加，感染是导致糖尿病患者病情进展的重要因素[9]。正常情况人体可通过皮肤黏膜等自然屏障、活性氧、细胞因子和趋化因子等防御病原体入侵，经一系列免疫反应消除病原体。高血糖状态可影响免疫防御功能，引起自然屏障损伤并导致机体免疫细胞活力下降[10]。炎症因子诱导抗体产生和激活效应T细胞，对抵抗病原体和适应性免疫反应起损害作用，高血糖还可诱导单核细胞分泌IL-1、IL-6和IL-17A 能力下降，其活性降低，导致免疫应答受损[11]。糖尿病患者血液中T淋巴细胞比例降低，CD4+T细胞分化异常、CD8+T细胞杀伤病毒能力减弱、天然免疫细胞如巨噬细胞等明显活化，引起病毒感染，感染后各脏器损伤更严重[12]。血糖控制可改善糖尿病患者的免疫功能，减少糖尿病合并感染患者发生糖尿病急性并发症、降低与严重感染相关的发病率和死亡率，改善预后[13]。由于病毒感染可能会引起糖尿病患者血糖水平的急剧波动，不利于COVID-19的预后，增加危重症的比例和死亡率[14]。因此，对COVID-19合并糖尿病患者，控制高血糖降低糖尿病急性并发症的同时，亦可改善COVID-19的总体预后。

2 COVID-19和ACE2

血管紧张素转换酶(ACE)可将血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS关键的效应肽，可促进血管收缩，增加血管通透性，并可介导心脏、肺部、肾脏等多器官的炎症反应[15]。血管紧张素转换酶2(ACE2)是ACE的同源物，但是其生物学效应跟ACE完全相反，ACE2可将AngⅡ水解为血管紧张素1-7(Ang1-7)，Ang1-7可舒张血管、重塑心肌细胞生长、抵抗AngⅡ的有害效应[16]。ACE2病毒受体表达集中在少量的Ⅱ型肺泡细胞中，病毒需要特定的细胞受体才能感染靶细胞，新型冠状病毒与严重急性呼吸综合征冠状病毒共享相同的ACE2 受体，可通过S-蛋白与人ACE2相互作用的分子机制，影响到呼吸道上皮细胞[17]。冠状病毒感染有可能引发应激性高血糖，对其中1例脑死亡患者的器官进行免疫染色发现，患者的肺、肾、心、胰岛有丰富的ACE2受体的表达，ACE2介导SARS病毒侵入宿主细胞，胰腺高表达ACE2，SARS可以ACE2为受体进入胰岛细胞，损害胰岛从而引起应激性高血糖[18]。另一项研究发现ACE2蛋白的免疫染色在胰岛中较强，冠状病毒严重损伤胰岛可能导致糖尿病[4]。即使在没有合并高血压的糖尿病患者中，ACE2在此类患者的血清中和部分组织的表达量高于正常组[4]。部分糖尿病患者血压升高或其他心血管疾病，ACE2代偿性增高，促使血管舒张，在感染情况下，作为SARS-CoV-2的受体可能导致病毒更易感染到其他组织器官中，ACE2 病毒受体表达集中在少量的Ⅱ型肺泡细胞中，同时由于血管的代偿性舒张，使促炎因子更易释放到组织中，造成组织的二次免疫损伤[19]。

3 COVID-19和免疫稳态失衡

高血糖抑制白细胞招募，使病原体识别缺陷、嗜中性粒细胞功能紊乱、巨噬细胞功能障碍、自然杀伤细胞功能紊乱，以抑制抗体和补体效应[20]。糖尿病小鼠模型的研究发现[21]，血液中天然免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的比例和绝对数量均不同程度升高，同时细胞因子IL-6，TNF-α及血清中的补体成分也明显升高。糖尿病患者血生化指标中补体C3等10余种急性炎症标志物均明显高于健康组，部分标志物是T2DM的重要预测指标，预示机体遭受某些细菌或病毒感染，随着机体清除外界病原微生物，上述指标明显降低，表明机体完成对抗外界刺激的应激反应[22]。在血液和组织器官中发现巨噬细胞等单核细胞局部富集在损伤凋亡细胞周围，并释放大量促纤维化因子和抗血管生成因子，激活炎症信号通路。研究发现[23]淋巴细胞功能和数量正常对于抗病毒感染至关重要，糖尿病患者除天然免疫系统出现紊乱外，后天免疫系统也受到影响。糖尿病患者血液B细胞比例不变，CD4+T和CD8+T比例降低，CD4+T/CD8+T升高，提示CD8+T细胞降低更明显[24]。糖尿病患者CD4+T细胞向Th1、Th17分化细胞增多，Ⅱ型干扰素、TNF-α和IL-17 表达升高，向Treg分化的细胞减少，而Treg是调节性T细胞，提示糖尿病患者中机体的免疫系统紊乱[25]。Treg细胞是维持机体免疫平衡的重要细胞，机体在Treg细胞数量不足情况下出现炎症和自身免疫病；相反Treg细胞过多，机体免疫系统低下，无法有效监控和识别外界病原微生物或自身癌变细胞，更易遭受感染。因此，Treg细胞在数量和功能上的平衡是维持免疫稳态的重要因素。糖尿病患者Treg细胞的抑制功能明显下降，Treg 细胞减少导致某些免疫细胞更易活化并分泌炎症因子，可能是机体长期出现慢性炎症的原因之一。NK细胞在血液和组织中明显减少同样是糖尿病患者易感SARS-CoV-2的重要因素[26]。SARS-CoV-2感染时，机体对外界病原微生物能及时产生识别和炎症反应，而糖尿病患者的慢性炎症使体内天然免疫细胞长期负于负荷和耗竭状态，无法对病原体进行有效免疫识别和监控，无法及时响应和激活并将病毒信息有效传递给后天免疫细胞，产生特异性体液免疫应答和细胞免疫应答，导致SARS-CoV-2更易感染糖尿病患者。同时，由于糖尿病患者多器官功能障碍和慢性炎症，引起局部组织细胞凋亡、坏死，血管渗透性强，器官内免疫微环境异常，导致病毒更易感染和大量复制，造成糖尿病患者更严重的组织损伤[27]。糖尿病患者B细胞分化为浆细胞和分泌特异性抗体的能力降低，糖尿病患者在SARS-CoV-2感染的情况下，不能有效激活B细胞介导的体液免疫应答，无法及时分泌中和抗体对抗病毒，导致对病毒更易感且感染后病情更重。

4 SARS-CoV-2致病性

基本感染数(R0)可作为衡量某一病原体传染性强弱的重要指标，数值越大传染性就越强。R0数值不是一成不变的，它随不同流行阶段病原体感染性的变化而变化。SARS-CoV-2在暴发初期的R0值至少大于1∶2.9 ,即每一个受染者可将病毒传染给至少3个以上正常人[28]，主要为社区性或家庭聚集性传播[29]。SARS-CoV-2感染可引起多种临床症状，不只限于呼吸系统疾病。SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫传播，感染后在呼吸道和肺组织中复制，引起肺部出现损伤，严重的可导致急性呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍综合征，出现呼吸衰竭，是死亡的主要原因[7]。研究发现[30]，30%COVID-19患者出现不同程度肾损伤，如蛋白尿、肌酐和尿素氮升高，进而导致肾衰竭，也是死亡原因之一。COVID-19诱发呼吸道症状明显，发烧、咳嗽及呼吸困难多为典型的三个症状，分别占比88.7%、67.8%及18.7%。除典型呼吸道症状外，某些受染患者还表现出疲倦(38.1%)、肌肉或关节疼痛(14.9%)、恶心或呕吐(5%)及腹泻(3.8%)等症状[31]。糖尿病患者在高糖代谢负荷下，引起多器官免疫紊乱、对外界病原微生物的免疫监控能力降低，在同样SARS-CoV-2的暴露条件下更易感，引起严重肺、肾组织损伤，在感染状态下处于高应激状态，可诱发高渗性昏迷和 DKA，进而影响临床治疗、甚至危及生命。