吉非替尼治疗肺腺癌脑转移的临床观察

文雪梅

（大连市第三人民医院肿瘤内科二病房，辽宁 大连 116033）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的诊疗过程中常发生脑转移，40%～50%的患者在治疗各阶段出现中枢神经系统转移[1-2]。脑转移患者的中位生存期仅为3～6个月，而未治疗患者的中位生存期则更短，仅为4～11周，且脑转移明显影响患者的生活质量，仅有少数单发脑转移灶可通过手术切除。肺癌常用的化疗药物包括紫杉类、铂类、培美曲塞、吉西他滨、拓扑替康等，由于这些药物均难以通过血脑屏障，故在脑组织中的药物浓度均较低，达不到治疗的药物浓度要求，治疗脑转移灶的疗效欠佳[3]。颅脑放疗是脑转移已经得到普遍认可的治疗方式。此外，有研究[4]已经证实，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可通过血脑屏障，治疗NSCLC是安全有效的。吉非替尼等EGFR-TKI的出现，让NSCLC脑转移患者有了新的选择。本研究拟进一步分层探讨吉非替尼在肺腺癌脑转移治疗中的疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾分析2012年3月至2017年3月于大连市第三人民医院肿瘤内科接受吉非替尼治疗的肺腺癌脑转移患者60例。所有患者的原发病灶均经手术或穿刺活检病理证实为肺腺癌，且在服药前均经MRI、CT确诊为脑转移，治疗前1个月内未行全身化疗。其中男性22例，女性38例，中位年龄56岁；既往吸烟者12例，不吸烟者48例；其中32例患者为EGFR敏感突变（19或21外显子突变），28例患者EGFR突变状态不明。28例EGFR状态未明的患者中，既往非吸烟者24例，女性22例，中位年龄58岁。所有患者均口服吉非替尼治疗，其中36例患者还接受了颅脑放疗。在全组患者中，吉非替尼初治患者38例，复治患者22例，所有患者临床资料完整。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案：全组患者均口服吉非替尼250 mg/d，直至病变进展或发生不可耐受的不良反应。

1.2.2 评价标准：根据实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.0评价疗效，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）以及疾病进展（progressive disease，PD），以（CR+PR）例数/总例数表示客观有效率（response rate，RR），以（CR+PR+SD）例数/总例数表示疾病控制率（disease control rate，DCR）。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为自开始口服吉非替尼到首次影像学明确肿瘤进展的时间；总生存期（overall survival，OS）定义为自开始口服吉非替尼到患者死亡或者最后一次随访时间。毒性反应根据美国国立癌症研究所通用不良反应术语标准（National CancerInstitute Common Toxicity Criteria，NCI CTC）4.0标准进行评价。

1.3 统计学方法：采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。分类变量采用百分数法分析，连续变量采用中位数法分析。

2 结果

2.1 患者的疗效与生存情况：末次随访时间为2017年12月31日。中位随访时间为26个月，全组患者中28例死亡，32例存活，54例进展，6例未进展。全组60例患者的中位生存时间（median OS，mOS）和中位无进展生存时间（median PFS，mPFS）分别为23.7个月和10.8个月，RR和DCR分别为61.5%和91.8%。吉非替尼初治患者的mOS和mPFS分别为33.6个月和11.0个月，RR和DCR分别为74.0%和100.0%。吉非替尼复治患者的mOS和mPFS分别为17.2个月和5.8个月，RR和DCR分别为49.0%和81.3%。EGFR敏感性突变患者的mOS和mPFS分别为23.8个月和10个月RR和DCR分别为74.0%和100.0%。EGFR突变状态不明患者的mOS和mPFS分别为34.6个月和11.3个月，RR和DCR分别为52.3%和85.7%。

2.2 患者不良反应发生情况：全组患者耐受性均良好，未发生3～4级不良反应。常见的1～2级不良反应包括皮疹28例（46.7%）、肝功能不全4例（6.7%）、腹泻12例（20.0%）、口腔溃疡2例（3.3%）。

3 讨论

NSCLC脑转移的传统治疗方法包括脑部放疗、化疗、手术等。近年来以干预信号传导为目标的靶向治疗逐渐受到重视。吉非替尼是高选择性的EGFR-TKI，能竞争性结合ATP，抑制EGFR细胞内的酪氨酸激酶区域的自磷酸化，阻断下游信号的传递，从而抑制肿瘤新生血管生成，细胞增殖、侵袭以及转移。有临床前研究证明EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移的有效性，还报道了吉非替尼治疗NSCLC脑转移的有效率在10%～38%，中位持续应答时间在9～13.5个月。有数项临床研究结果显示EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移的客观疗效和PFS与颅外病灶相当。

本研究中，全组患者的RR和DCR高达61.5%和91.8%，在EGFR突变状态不明的亚组人群中RR和DCR仍然高达52.3%和85.7%。分析原因如下：①入组患者中有60.0%接受过脑部放疗，可能引起血脑屏障通透性增加，导致吉非替尼的敏感性增加；②有53.3%的患者为EGFR敏感性突变，余46.7%患者虽EGFR突变状态不明，但其中大多数患者为既往无吸烟史的老年女性。已有研究证实对于EGFR敏感性突变的NSCLC脑转移患者比EGFR野生型的患者，EGFR-TKI的治疗的RR更高，OS更长。ISEL等多项研究已筛选出吉非替尼的优势人群特征是亚裔、非吸烟、腺癌、女性。Kim等还报道了在初治的NSCLC患者中，EGFR-TKI对于中枢神经系统转移灶的有效率高达70%。在本研究中初治和复治患者的有效率分别为74.0%和49.0%。

既往已有研究证明，EGFR敏感性突变的患者对于EGFR-TKI的疗效优于EGFR突变状态不明患者。但在本研究中EGFR状态不明患者的生存时间长于敏感突变患者，这与本研究患者数量较少，EGFR突变阳性组患者的基线状态较EGFR状态不明组差，并且EGFR状态不明组多为亚裔非吸烟女性，为优势人群，可能包括较多实际上EGFR敏感突变者等因素有关。在不良反应方面，本研究提示吉非替尼安全性良好。全组患者皮疹28例（46.7%）、肝功损害4例（6.7%）、腹泻12例（20.0%）、口腔溃疡2例（3.3%）。本研究发现出现皮疹者疗效优于未出现皮疹者。一代EGFR-TKI吉非替尼已在临床上广泛应用于晚期NSCLC的治疗，但其对NSCLC脑转移患者的治疗，临床数据还有待补充，一系列问题等待进一步探索，如对吉非替尼增量治疗的有效性和安全性，对于吉非替尼治疗时机的选择，吉非替尼与脑转移灶局部放疗是该联合还是该序贯应用等。本研究样本量较少，虽然我们观察到吉非替尼治疗肺腺癌脑转移患者有效率较高且耐受性良好，尤其对初治、EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者是一种更佳的治疗选择，但尚需多中心随机临床研究的进一步验证，希望能进一步筛选出吉非替尼治疗的优势人群。