术中自体血回输应用于围产科的研究进展

杨贵亭 综述 马 利 审校

(广西壮族自治区人民医院麻醉科,南宁 530021)

产科出血,即围生期出血,是指在孕期、分娩中或产褥期的出血。尽管近些年由于剖宫产技术与应对产科出血处理的进步,使产科出血发生率有所下降,但是产科出血仍然是导致孕产妇死亡的主要原因之一[1]。因此,仍有较高比例产妇需要输血治疗,尤其是胎盘植入等高危产科患者。传统应对出血风险的异体输血存在输血导致的传染病,如肝炎、艾滋病以及免疫风险等[2]。术中自体血回输(intraoperative cell salvage,IOCS)是通过收集自体失血,通过洗涤、过滤等步骤回输入患者体内,可以避免异体输血引起的风险。2016年美国麻醉医师协会联合产科麻醉与围产期医学会共同发布的产科麻醉实践指南更新明确指出:对于难治性出血患者,当库存血不足或患者拒绝输注库存血时,应当及时启用IOCS[3]。虽然目前IOCS已根据临床紧急情况需要应用于产科手术,但仍有一些潜在风险需要重视。本文就IOCS在产科手术中的应用以及潜在问题进行文献总结。

1 IOCS技术应用于产科的概述

IOCS是指术中使用血液回收装置,将患者的术中失血进行回收,经过抗凝、洗涤、过滤等处理后,再回输入患者循环内。其优点在于能够及时提供与患者血液完全相容的常温同型血液,即刻为难治性大出血患者提供循环所需,缩短患者出血性休克时间,极大提高抢救成功率。同时,IOCS还避免了异体输血导致的免疫反应与输血相关的传染性疾病,也在一定程度上缓解了库存血的紧张。此外,IOCS血液质量优于库存血液,红细胞存活率、形态学改变、2,3-二磷酸甘油酸活性和钾离子等指标更加接近生理状态,更加适合维持内环境的稳定[4]。由于产科IOCS有其特殊的局限性,如回收血液中有羊水和胎儿血液污染等,因此，目前绝大多数采用双吸引管装置,其中一个吸引管吸引羊水以及胎粪等有害物质,另一个吸引管连接血液回收机吸引术野失血;再经过血液洗涤、沉淀、离心和抗凝后,使用白细胞滤器(leukocyte depletion filters,LDF)清除绝大部分细菌和胎儿上皮等组织,即可回输入患者循环。IOCS的使用极大缓解产科手术大出血时用血紧张,缩短患者失血休克时间[5]。Sullivan等[6]报道1170例回输自体血的产妇，均未观察到临床不良事件的发生,且减少异体输血的发生。尽管IOCS应用于产科手术已经显示一定优势,但仍有一些潜在问题需要引起麻醉医师的注意。

2 IOCS应用于产科手术的潜在问题

2.1 羊水栓塞(amniotic fluid embolism,AFE)

AFE是由于羊水进入母体循环引起呼吸循环衰竭和凝血功能障碍等病理改变的产科特有综合征,是产科最致命的并发症之一。目前认为AFE是母体对于进入循环内的胎儿物质发生的过敏反应,对AFE发病机制较为普遍认可的观点是羊水(包括胎儿组织)进入母体循环,导致敏感母体发生补体激活、炎症级联反应,从而引起一系列严重的病理生理变化和与过敏性休克相似的临床表现[7]。最近有学者对母体循环中出现羊水诊断AFE提出质疑,并在正常产妇肺循环中常规检测出胎儿鳞状上皮细胞。因此,在围生期母体循环中出现鳞状上皮细胞也不一定就是AFE[8]。对于AFE的诊断,检测出胎儿物质非常重要。IOCS应用于围产科，理论上有发生AFE的风险,但围产科应用IOCS后鲜有AFE的报道[9]。Grace等[10]报道1例疑似AFE,患者经阴道分娩后迅速发生弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC),共收集945 ml自体血,在自体血回输前,患者发生严重低血压并迅速建立气管插管,后诊断为AFE,经体外膜肺氧合(extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治疗4 d,19 d后出院。虽然IOCS是在一些症状出现之后,但是仍然无法排除AFE的可能。因此,临床医师仍应该时刻警惕AFE发生的可能性,一旦发生尽早气管插管是抢救成功的关键[11]。Oei等[12]报道1例IOCS后心跳骤停的产妇,起初将产妇的死亡原因直接归因于AFE,产妇在未使用LDF回输自体血后,突发心跳骤停,虽然Oei等之后发表文章表达之前观点错误,但是产妇死亡是否归因于IOCS仍未达成统一共识。国内关于产科应用自体血与国外研究类似，在所有使用LDF的患者中，均未观察到AFE或相关症状的报道[13]。

2.2 细菌感染

目前,由于考虑到存在有细菌感染的风险,IOCS在产后阴道出血中的使用为相对禁忌证。自体血收集在不同类型手术有不同的细菌含量,但是并未有报道其与感染并发症有关。目前,肠道菌污染与系统性脓毒血症并不是自体血使用的绝对禁忌证,但是外科医生应避免吸引收集有排泄物污染的血液,同时洗涤时应加大生理盐水量并加用广谱抗生素。一项关于18例颌面部手术后应用IOCS的研究显示,虽然所有患者回输的血液中均含有细菌,但是细菌存活期短暂,而且并不增加术后感染的风险[14]。Kudo等[15]报道26例神经外科手术回输自体血中,10例细菌检测为阳性,自体血回输细菌阳性率达到38.5%,但是术后第1天所有患者血培养均呈阴性。

Waters等[16]报道剖宫产自体血洗涤后细菌含量为1.3 cfu/ml, 且93%均为葡萄球菌属。Teare等[17]通过测试阴道分娩后收集的血液经洗涤后通过LDF滤过后的细菌含量,结果显示洗涤后通过LDF虽能检测出含有细菌,但是细菌含量仅为2 cfu/ml，与剖宫产自体血收集含量大致相同(P<0.001)。回输入母体循环的细菌总量(cfu/ml×洗涤后总容量)被母体循环稀释后浓度<1 cfu/ml,此循环内细菌浓度与颌面部手术的自体血回输后细菌浓度0.3～4.8 cfu/ml相似。Teare等[17]提出自体血回输并不会导致有临床意义的菌血症,使用LDF并未有额外获益,相反LDF滤过后增加细菌浓度,推测这可能是部分血红蛋白被滤过时被滞留于LDF引起的假象,滤过前血红蛋白浓度为15.4 g/dl, 滤过后减低至11.2 g/dl。实际上,至今仍无报道显示回输仍含有细菌的自体血会增加感染发生率,说明IOCS在感染方面较为安全。但是我们仍然应该认识到目前的证据均出自非对照观察性研究,因此,在产科IOCS技术有待于通过更多大样本随机对照研究进一步证实其用于产科的安全性。

此外,Waters等[18]研究结果显示,LDF有助于过滤掉洗涤后自体血中半数以上的细菌,可能的作用机制包括以下方面：细菌在滤过前被白细胞吞噬、LDF启动并增强补体活化介导的抑菌反应、滤器吸附的白细胞黏附细菌和过滤介质直接去除细菌等。综上,目前产科使用IOCS过程中,推荐较其他手术增加1次洗涤步骤,并使用LDF。此外,加用广谱抗生素能最大程度减少感染的发生。

2.3 凝血功能障碍

目前,尚未有文献报道产科IOCS相关严重凝血功能障碍并发症的发生。但是自体血经过洗涤以及滤过过程难免会造成血浆蛋白的减少或缺失。此外,理论上IOCS中肝素残留也可能导致凝血功能障碍,尤其是对于大出血或是术前有凝血功能异常的产妇。Teare等[17]研究结果显示,自体血经洗涤后,肝素含量显著减少(P<0.01),且50例自体血中只有4例检测出肝素阳性,其中3例血液均取自离心罐,平均肝素含量为0.14 IU/ml,总量最多为16 IU,这些肝素回输至循环内并不会引起有临床意义的症状。

Rebarber等[19]报道1例回输45 U大量自体血后出现肝素毒性的表现,医生判断为肝素相关凝血障碍,虽未测定肝素水平,但是经过足量鱼精蛋白注射后,凝血功能障碍的症状即刻得到控制并好转。Huang等[20]观察IOCS对225例手术前后凝血功能变化的影响,自体血回输组(n=116)凝血酶原时间在自体血回输后比回输前降低3.7%(P=0.002),活化部分凝血活酶时间在自体血回输后比回输前增加4.6%(P<0.001)；对照组(n=109)活化部分凝血活酶时间在自体血回输后比回输前增加2.4%(P=0.045)。术中联合血栓弹力图(thrombelastogram，TEG)可以更加全面地判断凝血和纤溶状态，指导成分输血，最大限度降低异体血的输注量[21]。如果TEG无法进行时,应采样进行红帽试管检查[22],当红帽试管检查在7 min内不能形成血块,即可能是凝血功能障碍,可根据经验输注冷沉淀,新鲜冰冻血浆与血小板。

2.4 胎儿红细胞污染

如果产妇与胎儿血型不合,由于术中回收血液中无法分离胎儿红细胞,回收血液被胎儿血液污染理论上可能会增加产妇因特种异体发生免疫反应的风险。目前,摆在我们面前的问题:自体血被胎儿红细胞污染的严重性尚不清楚;在输注胎儿红细胞进入母体较正常妊娠经胎盘进入母体循环量多的情况下,有何临床表现不清楚；是否存在一个胎儿血进入母体引起母体免疫的临界值?

由于胎儿ABO抗原还未发育完善,因此,母婴ABO血型不合临床意义较小,Rh阴性血型产妇会由于胎儿Rh阳性产生特异性D抗体。临床上的做法是:在自体血回输入母体循环后,通过进行Kleihauer-Betke检验检测母体内胎儿红细胞的浓度,据此确定抗-D免疫球蛋白的使用剂量。一般情况下,2～19 ml胎儿血液输入母体后,需要500～2500 IU抗-D免疫球蛋白,通常使用剂量最高不超过2500 IU[23]。目前,临床上抗-D免疫球蛋白的广泛使用,极大减少胎儿为RhD为阳性的产妇形成D抗体。然而,在其他血型抗原不匹配的情况中,例如抗-K、抗-c、抗-Fy(a)以及抗-Jk(a)等抗体的形成,在再次妊娠中会出现胎儿贫血和黄疸的发生[24]。因此,在使用IOCS时,我们应该关注到除D抗体之外其他抗体的形成,但是这一事实暂时未引起普遍关注。IOCS在产科普及应用时,其他有临床意义会影响到再次妊娠的抗体形成也需要纳入常规考虑之中,应该有多学科团队来解决其潜在风险。Sullivan等[24]研究显示,母体循环内胎儿细胞阳性率在产前为37%(37/100),在产后高达53%(53/100),且在使用IOCS后未发现母体抗体形成的增加,但是推荐应该继续谨慎监测IOCS后产妇的抗体形成,以获取使用IOCS后抗体形成率的准确数据,从而指导并预防血型不合导致母体免疫的发生。

2.5 IOCS的成本效益

Goucher等[25]研究结果显示,IOCS用于出血风险较高患者有相当的成本效益。床旁备用IOCS即手术初始只提供血液收集装置,原因是大部分患者出血量通常无法达到洗涤要求的最小量。Milne等[26]报道自体血回收达到洗涤所需最小量为21%,其中只有13%最后实施IOCS。但是这些研究中的成本并无法真实反映其他不同医院的情况。

在另一项研究中,IOCS的血液达到洗涤所需最小量的比例为47%[11],显著高于Milne等[26]的研究。Waters等[18]一项关于成本效益的研究显示,1 U异体血平均花费为200美元,相同自体血的平均花费为89.46美元。另一项研究也得出相同的结果,即在术后出血风险较高和术中输血可能>2 U时,IOCS有显著的成本效益[27]。目前,关于预防性使用IOCS减少异体输血的研究较少,需要有大样本的多中心研究提供证实。

3 总结与展望

随着国家二胎政策的开放与生殖技术的多胎妊娠,产科患者合并各种疾病和异体血的缺乏以及异体输血的潜在风险,都对围产期孕妇用血造成巨大挑战。IOCS可以较好应对以上问题。较多的研究报道显示,IOCS联合LDF的使用,不仅可以对产妇大出血赢得抢救时间,还可以极大降低AFE和细菌感染等问题的发生。术中应采用双管吸引系统,1根吸引管吸引羊水等,1根吸引管吸引血液;经抗凝、洗涤、浓缩等步骤后,使用LDF过滤后回输。目前,我国关于围产期IOCS的研究以及临床应用较少,尚需要进一步研究证实IOCS用于围产期的安全性和有效性,从而促进IOCS在围产期的应用,为产科患者更好地选择血液输注方案。