钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在心力衰竭中的作用

刘德平

100730 北京医院心内科 国家老年医学中心

研究发现，心力衰竭(heart failure， HF)是65岁以上老年人住院的首要原因之一，导致严重的临床和经济负担，而钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-dependent glucose cotransporters 2，SGLT-2)抑制剂有降低HF发生的作用。SGLT-2抑制剂是一类兼有心血管获益的口服降糖药。目前，全球已有7个SGLT-2抑制剂上市，其中4个已经获得美国食品药品监督管理局批准、并在美国临床应用，包括卡格列净(canagliflozin，强生公司，2013年3月上市)、恩格列净(empagliflozin，勃林格殷格翰和礼来公司，2014年8月上市)、达格列净(dapagliflozin，阿斯利康和百时美施贵宝公司，2014年1月上市)以及埃格列净(ertugliflozin，辉瑞和默沙东公司，2017年12月上市)，上述药物的临床试验均显示了SGLT-2抑制剂可减少HF发生率[1]。

1 SGLT-2抑制剂减少HF发生的临床证据

恩格列净心血管事件结局研究(EMPA-REG)于2015年公布结果。该研究纳入7 020例伴有心血管疾病的2型糖尿病患者，经过3.1年随访发现，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低HF住院风险达35%(P=0.002)。卡格列净心血管事件结局研究(CANVAS)于2017年公布结果。该研究纳入10 142例合并心血管疾病(65%)或心血管疾病高危(35%)的2型糖尿病患者，经过3.6年随访，与安慰剂相比，卡格列净显著降低HF住院风险达33%(HR=0.67，95%CI：0.52～0.87)；在合并HF的2型糖尿病患者中，降低心血管死亡或HF住院风险达39%(HR=0.61，95%CI：0.46～0.80)。卡格列净真实世界研究(OBSERVE-4D)于2018年公布结果。该研究纳入4个美国行政索赔数据库(US administrative claims databases)大于70万例2型糖尿病患者，与其他SGLT-2抑制剂相比，卡格列净组因HF住院的风险较低(HR=0.39， 95%CI：0.26～0.60，P=0.01)。达格列净心血管事件结局研究(DECLARE)于2018年公布结果。该研究纳入17 160例2型糖尿病患者，约40%合并心血管疾病，约60%伴有心血管高危因素，平均随访4.2年，达格列净组心血管死亡或HF住院复合终点下降17%(HR=0.83，95%CI：0.73～0.95，P=0.005)。

以上这些大型研究均支持SGLT-2抑制剂能减少HF发生，但存在很多局限性：(1)HF并非上述研究预设的主要终点事件；(2)未描述HF的具体类型，是射血分数保留还是射血分数正常的HF；(3)基础HF治疗的药物使用并不充分。

DAPA-HF是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的临床研究，入选左室射血分数≤40%的NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级HF患者，伴(45%合并糖尿病)或不伴2型糖尿病，主要终点为HF加重(需住院或急诊就诊)或心血管死亡。经过18.2个月的随访，在充分的抗HF治疗的基础上，与安慰剂相比，达格列净可显著降低心血管死亡或HF恶化风险达26%(HR=0.74，95%CI：0.65～0.85，P<0.001)，HF减少30%(HR=0.7， 95%CI：0.59～0.83，P<0.001)。分析发现，达格列净在伴或不伴糖尿病、是否存在缺血性心脏病、>65岁或≤65岁组、不同NYHA心功能分级、不同N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、是否使用沙库巴曲缬沙坦和不同肾功能水平等亚组，均减少主要终点事件的发生。

此外，目前正在进行的一些研究，如EMPEROR Reduced入选超过3 600例缺血性心脏病或非缺血性心脏病合并射血分数减低HF患者，伴或不伴糖尿病，在常规治疗基础上，一组为安慰剂，一组为恩格列净。入选的患者比DAPA-HF研究的射血分数更低，B型利钠肽水平更高，该项研究接近完成。针对射血分数保留HF的研究有EMPEROR-Preserved(恩格列净)和DELIVER (达格列净)，探讨SGLT-2抑制剂对射血分数保留HF的疗效和安全性。随着这些研究的揭晓，将可能会极大地拓宽SGLT-2抑制剂在临床上的应用，特别是在HF治疗领域。

2 SGLT-2抑制剂的心脏保护机制

2.1 利尿作用

SGLT-2抑制剂通过抑制钠-葡萄糖共转运体来促进尿糖排泄，同时也促进尿液中钠的排泄。DAPA-HF研究发现， SGLT-2抑制剂达格列净治疗后，利尿剂的治疗(剂量及种类)并没有改变，且治疗后NT-proBNP仅下降10%-15%，显著低于袢利尿剂降低NT-proBNP的作用。既往研究发现，利尿治疗本身并不改善预后，可能还会导致心血管事件和猝死的增加。但DAPA-HF研究显示达格列净能减少心血管死亡和猝死，这就难以用利尿作用解释了(图1)。

2.2 降糖降压作用

人体的葡萄糖在肾脏通过肾小球过滤后，大部分在肾小管经SGLT-2和SGLT1重吸收回到血液循环中。SGLT-2负责了其中90%的葡萄糖重吸收。当血糖在正常范围时，SGLT几乎重吸收所有葡萄糖。当血糖上升，经过滤的葡萄糖量超过肾脏最大重吸收能力时，葡萄糖则会被排泄到尿液中。但研究发现，对于伴或不伴糖尿病的患者，SGLT-2均能减少HF事件。SGLT-2抑制剂通过排钠使血浆容量减少及改善动脉僵硬度，可使收缩压/舒张压降低约4～6/1～2 mmHg，血压的下降可能在一定程度上能减少HF的发生。

2.3 促进酮体生成

既往研究研究发现，心力衰竭时血酮体水平及酮体的利用增加，给心力衰竭患者输注酮体，可使心肌收缩力和心率增加。但在临床研究中，使用SGLT-2抑制剂后并没有发现心肌收缩力和心率增加，且这类药物仅在糖尿病患者增加酮体水平。但DAPA-HF研究中，不管患者是否合并糖尿病均能从达格列净治疗中获益[3]。

2.4 增加血红蛋白水平

使用SGLT-2抑制剂后血红蛋白的增加可能对冠心病合并HF患者有益，但DAPA-HF研究提示，不论是否合并冠心病，达格列净的获益是相似的[4]。有研究发现，HF患者血红蛋白增加对整个病程并无益处。

总之，目前证据显示，SGLT-2抑制剂能减少HF发生，改善预后，但具体机制可能十分复杂且并不完全知晓。

3 小结

基于目前SGLT-2抑制剂的循证医学证据，2016年，欧洲慢性心力衰竭指南推荐SGLT-2抑制剂用于预防或延缓HF的发生以及延长2型糖尿病患者的寿命。2019年，中华医学会心血管病学分会心力衰竭指南推荐SGLT-2抑制剂(恩格列净或卡格列净)能够降低具有心血管高危风险的2型糖尿病患者的死亡率和HF住院率。2019年9月，ESC/ESAD指南推荐SGLT-2抑制剂在HF患者中使用，可以降低患者再住院率。

利益冲突：无