醒后卒中患者接受再灌注治疗的选择模式

方 敏 黄 晶 刘 颖 卢 进 陈 雪 叶 军△

1)泰州市人民医院，江苏 泰州 225300 2)大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116000

脑卒中是指急性脑血管病，其中，约90%为急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)，仅约10%为出血性卒中[1]。因此，文中讨论的卒中默认为AIS。醒后卒中(wake-up stroke，WUS)是指入睡时完全正常或无新发卒中症状，觉醒后患者本人或被目击者发现有或新发神经功能缺损等卒中症状的急性脑梗死。据估计，占所有急性缺血性卒中的20%(14%～24%)左右[2]，是不可忽视的一个群体。因发病时间无法界定，醒后卒中患者常被排除在再灌注治疗时间窗外。目前，急性缺血性卒中的治疗方案取决于最后已知正常的时间(last-known well，LKW)以及从LKW到医院评估的时间段。对于在LKW之后4.5 h内就诊并开始治疗的患者，静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(intravenous recombinant tissue plasminogen activator，IV rtPA)可降低急性缺血性卒中后的残疾发生率。同样，对于前循环大血管闭塞(large-vessel occlusions，LVO)的患者可以在LKW的6 h内开始治疗，血管内血栓切除术(endovascular thrombectomy，EVT)是改善长期功能结局的有效疗法[3]。然而，这些有效的急性期治疗受到相对较窄的治疗时间窗的限制，使用率明显减低。由于包括WUS在内的发病时间不确定的现象，更是加剧了这一问题。目前认为缺血性卒中的发生频率有昼夜节律变化，大多数发生在6：00 AM至12：00 PM之间，对8 250例缺血性卒中患者的Meta分析显示，在上午6点至中午之间发病的风险增加55%，缺血性卒中发生的昼夜变化也被认为与早晨血压升高、血小板凝集活跃和促凝因子增加有关[4]。基于这些研究，有理由推测WUS可能发生在醒来前不久或醒来时，因而是能够行再灌注治疗的。目前，对AIS的治疗强调“时间就是大脑”，再灌注治疗主要挽救的是存在梗死风险的脑组织，即缺血半暗带。对WUS通过先进的影像学检查和临床评估，也许能发现一些患者发病时间较短或存在可挽救的脑组织，从而行再灌注治疗，最大程度降低卒中带来的伤害。由于上述这些原因，激发了人们对开发新颖的方法扩大有资格行血运重建(如IV tPA或EVT)治疗的WUS患者的兴趣。现对目前接受再灌注治疗的WUS患者的选择模式进行综述。

1 判断发病的时间

首先要明确界定发病时间的意义是判断患者是否在指南推荐的再灌注治疗时间窗内。目前的研究均从影像学的角度出发，采用与已知发作时间的患者进行比较方法推测WUS发病时间。

1.1计算机断层扫描图(CT)非对比CT(non-contrast CT，NCCT)在临床上广泛应用于排除急性神经系统症状患者的脑出血，并指导超急性缺血性卒中患者的溶栓治疗。NCCT也用于确定Aspects评分。ROVERI等人[5]比较了具有相似临床和人口学特征的WUS和非WUS患者早期脑缺血在CT上的改变，发现在2组的基线CT扫描中，根据Alberta早期卒中分级CT评分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)，2组早期缺血改变的程度相当，表现为实质性低密度、灰白质交界模糊和肿胀，2组的随访CT扫描也显示梗死范围相似。根据这些发现，可以推测WUS的发病时间是在很短之前，甚至是在苏醒时。然而CT在早期对缺血性病变的识别不具优势。磁共振成像在确定卒中的时间方面具有优势，特别是在清醒时发生卒中的情况下。即便如此，NCCT的速度和有效性使其在早期评估疑似脑卒中患者和排除脑出血方面具有实用价值。

1.2磁共振成像(MRI)以磁共振成像为基础的方法来确定哪些WUS患者可能受益于再灌注治疗的试验已有开展。一项对364例卒中患者(包括100例WUS患者)的回顾性研究显示，在美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分上，WUS组与已知的卒中发作组之间的严重程度在中位数上无差异，在症状发现后3 h内成像的患者中，弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)或灌注加权成像(perfusion-weighted imaging，PWI)病灶体积均无差异[6]。通过对这些研究的观察，可以猜测，是否通过对影像学技术的应用，在就诊及评估时间无差异的情况下，能推断WUS的发病时间。脑卒中持续时间的影像学研究主要基于MRI，特别是DWI和液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)序列。对急性缺血性脑卒中患者的临床研究加强了这样一种观点：DWI异常和FLAIR正常的患者很可能在脑卒中发病后3～4 h内出现，DWI-FLAIR不匹配的评估可能与卒中持续时间有关。在一项对卒中发作后12 h内获得脑磁共振成像的AIS患者的研究中发现，已知症状发作时间的FLAIR阳性患者比FLAIR阴性患者的中位数时间明显更长，此外，在DWI上梗死体积超过0.5 cm3的患者中，FLAIR阴性的MRI显示在卒中发作后3 h内成像的特异性为80%，敏感性为51%，然而，作者观察到信号强度比与卒中开始时间之间无显著相关性[7]。相比之下，另一项研究显示，相对于对侧同源区，卒中发作时间与FLAIR信号变化强度之间呈强正相关[8]。这些发现支持这样一种观点：随着卒中持续时间的延长，可见FLAIR异常的可能性增加。这就有理由推测，DWI有明显变化但FLAIR正常的患者可能发病时间较短。对wake-up试验FLAIR定量信号强度的事后分析中，以对侧半球的镜像区测量脑卒中病灶相对信号强度，发现对于定义为mRS评分为0～2的终点独立结果，FLAIR相对信号强度与治疗效果之间存在显著的交互作用(交互作用试验，P=0.004)，FLAIR相对信号强度值较高与静脉溶栓治疗效果降低有关，这表明FLAIR相对信号强度的定量可能对评估静脉溶栓的潜在益处有额外价值[9]。这与治疗效果和卒中发作时间的已知关联性相似。有研究发现，FLAIR相对信号强度值接近1.07时被认为是预测卒中患者症状发作≤4.5 h的最佳截止值[10]。这些结果显示，在3T MRI中，DWI-FLAIR不匹配的存在可以高度特异地识别脑卒中发作<4.5 h的患者，但<4.5 h窗口中仍有部分患者可有阳性FLAIR信号。这些发现表明，基于DWI-FLAIR不匹配，MRI可高特异性地识别AIS超急性期(即<3～4.5 h)的患者。利用神经影像学作为脑卒中发病的影像学生物标志物，有望扩大溶栓治疗的适用范围。一项对有DWI-FLAIR不匹配的WUS患者的分析表明，有30%的患者有资格接受IV rt-PA治疗[11]。

2 判断可挽救的脑组织

虽然症状出现后的持续时间与脑组织损伤的进展高度相关，然而，随着时间的推移，个体中脑梗死的进展是不均匀的，一些晚住院的卒中患者在影像上仍然可显示出大面积的可挽救脑组织。早期缺血性脑卒中动物模型支持用DWI和T2加权信号不匹配来反映组织学上可挽救组织的假设，这些组织恰好也与短期卒中持续时间有关[12]。这促使不同的神经影像学方法量化或描述可挽救组织作为可能受益于再灌注治疗患者的影像学替代物，我们应该在脑卒中的再灌注治疗中采用基于组织窗的选择，而不是仅仅基于时间窗。

2.1梗死核心梗死核心-灌注不匹配目前的方法是应用MRI或CT成像技术来量化梗死核心-灌注不匹配，并作为判断可挽救组织的依据。虽然这两种测量核心的方式非常不同，但它们都是旨在试图区分不可修复的损伤组织和可挽救的组织。

2.2基于MRI灌注-弥散不匹配基于磁共振成像的技术是一种用于量化可挽救组织的方法，由于扩散受限，在DWI上信号异常组织通常代表梗死概率最高的组织，这部分组织即使再灌注也很少能恢复，因此通常称为梗死“核心”，特别是钆到达时间测量，如Tmax(去卷积残基功能峰值时间)，已被用于识别有缺血性梗死风险但尚未不可逆转地导致细胞死亡的组织。HEISS等[13]指出，基于MRI的PWI-DWI不匹配可用于区分梗死核心和缺血半暗带，其可靠性与正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)相当。这些观察结果奠定了利用PWI-DWI不匹配来识别可挽救组织作为发病时间不确切患者的替代分流方法的基础。在研究这一假设时，理解卒中进展的弥散加权和灌注成像评估(the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution，DEFUSE)的研究是一项对IV tPA治疗的患者进行的观察研究，其目标灌注-弥散不匹配被定义为不匹配容积(PWI-DWI)>10 cm3或失配比率(PWI/DWI)>1.2，PWI病变定义为Tmax≥2 s的组织，分别于静脉tPA治疗前和治疗后3～6 h行MRI检查，该研究纳入患者中，发现56%的患者存在灌注-弥散不匹配，结果显示早期再灌注可获益[14]。在随后的DEFUSE 2中，同样的方法应用于前循环LVO并在LKW后12 h内EVT治疗的患者，靶区不匹配较DEFUSE有明显的修改：不匹配率>1.8(Tmax>6 s体积/DWI体积)和绝对差值≥15 cm3、DWI病变体积<70 cm3、Tmax>10 s体积<100 cm3，结果显示再灌注后可获益，此外，在靶区不匹配组中，再灌注与5 d时梗死生长减少相关[15]。研究表明，通过认真筛选，存在灌注-弥散不匹配的部分患者可延迟行再灌注治疗。然而，DEFUSE和DEFUSE 2都是观察性研究，其治疗决定独立于影像学检查结果，这会引入选择偏差，一旦入选，所有患者均接受静脉注射tPA或血管内干预。

2.3基于CT的梗死核心灌注不匹配一些研究评估了灌注CT(CTP)检测缺血事件后缺血半暗带范围的能力。为此，采用不同的CTP参数，包括脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)、平均转运时间(MTT)和峰值时间(TTP)等。CAMPBELL等[16]使用不同的CTP方法并指出，相对CBF是评估缺血组织梗死核心大小的最佳参数。在EXTEND试验中，将WUS患者和在最后已知时间后4.5～9.0 h出现的患者随机分为静脉注射阿替普酶或安慰剂组，研究人员使用CTP成像和灌注-弥散磁共振成像(MRI)技术来确定低灌注但可挽救的脑区，Rankin评分(mRS)0～1分定义为结果良好，结果显示阿替普酶组获益明显[17]。在替奈普酶2 b期试验中，纳入标准中使用CTP失配>20%，结果分析显示，替奈普酶组24 h再灌注率更高，24 h NIHSS评分改善明显，90 d梗死增长减少，90 d良好功能转归率增加[18]。尽管目前使用灌注测量来定义梗死“核心”的准确性仍存在争议。仍有研究表明，CBV很低可能是未来出血性转化的风险或EVT后的不良结局的一个指标[19]。与CT相比，MRI在缺血性脑卒中中的应用更为复杂，所需时间也更长。

2.4临床-核心不匹配另一种方法是治疗有足够的可挽救的“半影”组织的患者，对这些患者，再灌注治疗的可能益处大于其风险，即临床-“核心”不匹配的患者。在一项研究中，发现患者在发病后12 h内出现小“核”(DWI病灶≤25 mL)，但大的临床缺陷(NIHSS≥8分)更可能出现早期神经功能恶化(NIHSS≥4分)[20]。一项对99例患者进行的队列研究显示，临床-扩散不匹配敏感性仅为46%，但灌注-扩散不匹配的特异性为86%，而在有或无临床-扩散失配的2组患者中，静脉注射tPA和再灌注的益处相似[21]。另一研究中，在43例符合EVT标准的DWI病变<25 mL的患者中发现，临床-弥散失配比灌注-弥散失配更能预测梗死增长[22]，表明临床-核心不匹配或许可以作为急性卒中决策过程中潜在可挽救组织的指标。这种方法用于病人分流的主要优点是不依赖灌注成像，灌注成像在治疗AIS患者的所有医院并不普遍可用。

2.5侧支循环评估选择晚期再灌注治疗患者的第三种方法取决于软脑膜侧支循环的状态，这也是一种实用的EVT候选方法，因为所有患者通过血管成像进行筛选，以排除无LVO的患者。对95例同时具有CTA和CTP的患者进行的IMS III试验的回顾性分析表明，侧支循环良好的患者往往具有较小的核心和较大的灌注不匹配[23]。然而，另一项对60例患者在LKW后12 h内成像的研究显示，无论侧支评分如何，目标区灌注-扩散不匹配的患者表现良好[24]。ESCAPE中，一个显著的、独特的纳入标准是多期CTA显示大脑中动脉区有中度到良好的侧支循环，根据核心实验室的分析，6.3%的参与者有侧支循环不良的证据，结果显示血管内治疗组明显优于标准化治疗组，虽然LKW可以从开始到12 h，但从LKW到再灌注的中位时间大约为4 h，只有49例受试者在LKW 6 h后，因此ESCAPE研究不能被认为是晚期血运重建干预的综合研究。这些观察表明侧支循环状态可作为另一种判断挽救组织的影像方式。当然，软脑膜侧支循环良好的患者更有可能在相对较长的时间仍存在可挽救组织。

越来越多的证据表明，更多的卒中患者可以从更积极的治疗中获益，尤其是醒后卒中的患者。大量的研究也支持基于高级成像的生理学时间来确定卒中患者是否能从再灌注中受益，而不是简单地基于时间。然而，在决定WUS患者的成像方案时，没有一致的标准，最佳的成像方式还存在争议。随着多中心、随机、对照试验的开展，相信在不久的将来会有更规范的指南指导临床医疗工作。