国外产前血清学筛查机构规划布局的借鉴与启示

徐颖， 李小洪， 向良成， 陈英耀， 黄葭燕， 周萍

产前血清学筛查是出生缺陷二级防控中重要的防控措施。这项技术的主要原理是通过检测孕妇血中的相关蛋白和激素的含量水平，结合孕妇年龄、体重、孕周、病史等信息，通过软件技术，发现某些怀疑有先天畸形和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，并在此基础上行明确的产前诊断，以防止畸形胎儿的出生[1]。此技术可以筛查的出生缺陷主要为染色体遗传的出生缺陷(如唐氏综合征、18-三体综合征和13-三体综合征)、神经管结构畸形等。而本研究中的产前血清学筛查机构主要是指提供孕妇进行血清样本专业检测服务的医疗机构，其核心部门主要是内部的血清样本检测实验室。因此，本文所讨论的产前血清学筛查机构的规划布局，一定程度上是指提供此类检测服务的生化实验室的规划布局。合理的规划布局，对机构充分发挥职能，降低染色体遗传出生缺陷的发生，进一步提升人口素质都有十分重要的意义。西方发达国家进行产前血清学筛查的时间早于我国，总结与提炼这些国家的经验与做法，可为我国产前血清学筛查机构的规划布局提供一定的借鉴与参考。

1 典型发达国家产前筛查机构规划布局的经验与做法

通过相关文献和发达国家官方的文件资料，对典型发达国家产前筛查机构的规划布局研究发现，英国、美国和澳大利亚这些国家的产前筛查机构，在实验室检测方面的区域集中化或平台共享化趋势非常明显，在血样采集方面则多采取多个分布广泛的合作采血点，采血点之间采取同质化管理的模式。

英国在全国按地域分布，仅设置有10个中心实验室，各家实验室通过区域内的样本转运对孕妇血清进行集中式检测，这样不仅能使实验室获得相当大的当地居民血清标志物含量值的样本数据库，有利于实验室根据当地居民的人群特征保证检测预测风险值的准确度；同时还减少了检测时样本操作的误差，提升了操作的同质化，确保了检测品质的稳定；同时，还发挥了规模效应带来的诸如固定设备采购使用、低值易耗品消耗、人头费等的成本开支，显著提高了利用效率[2]。

美国在全国范围内，按照地区分布有500多家可以提供产前血清学筛查服务的实验室，在机构数量上比英国多，一定程度上可能是因为英国的10家大型实验室仅仅负责产前血清学的筛查，而美国的这500多家实验室除提供遗传、染色体异常和遗传易患病的检测外，还可提供其他实验室检测服务。这些实验室主要来自商业部门、大学和医疗单位，其中商业部门会去到医院联系收集标本，以集中标本，进行同质化操作，并以大数量为优势，发挥规模效应，这样既能保证质量，节省人力，又能盈利[3]。美国加州的MSAFP(Maternal Serum Alpha-Fetoprotein Screening Program，MSAFP)项目会将参与筛查项目的孕妇的血样送到全州8个区划的私人实验室之一，这些实验室按照统一的规程和国家遗传疾病实验室的严格质量控制方法进行自动检测，以保证大范围内样本检测操作的同质化，然后将结果上报至相关机构，由这些机构分发检测报告到孕妇[4]。

澳大利亚的西澳大利亚州在1991年，首次实施了一项针对唐氏综合征孕妇的血清筛查(Maternal Serum Screening，MSS)方案，到1994年全州按照地域分布共有6个单独的实验室能够提供唐氏综合征风险评估[5]，该州共有为数不多的几个实验室，州内实验室布局呈现出一定的集中趋势，这在一定程度上保证了每家实验室拥有足够的检测例数，以便于实验室的检测质量控制。另外，有相关研究也表示，澳大利亚对产前血清学筛查的方法、指标、样品采集、结果处理和质量控制等都有明确的规定和要求，对产前筛查的质量控制也给予了相当高的重视[6]。

英国、美国以及澳大利亚在产前血清学筛查机构的规划布局上，均采用了在一定的区域范围内，建立区域中心实验室的模式，集中负责处理其辖区范围内的孕妇的血清学检测的做法，通过集中统一检测，保证了人员、设备、试剂在一定程度上的一致性和规模效应的发挥，从而提升了品质与效率。

2 典型发达国家产前筛查机构布局特点的技术因素分析

从上述几个典型发达国家或地区的做法来看，产前血清学筛查机构(含实验室)在区域布局设置上均呈现出一定程度的集中化趋势，集中化血清检测确实有一定程度的规模效益，但也与其检测质量对检测样本量有一定的要求有关。

产前血清学筛查是基于孕母血清生化标志物的测定值，在此基础上运用生物统计学知识计算出孕妇的胎儿患有染色体遗传病等疾病的风险的一种产前评估方法。这种产前评估方法不以孕妇血清中的标志物测定值为最终结果，而是以1∶n的概率形式评估孕妇患病的妊娠风险[7]，在其计算过程中涉及复杂的生物统计学数据处理过程；这主要是因为孕妇个体血清标志物的水平受孕龄、体重、种族、受孕方式、妊娠胎儿数、妊娠期吸烟等多种妊娠状态影响，孕妇群体血清标记物的数据分布也通常为非正态分布，不同孕周检测出的群体数据离散，群体检测值不能用均数来表示，而是采用中位数→中位数倍数(multiple of median，MoM)→lgMoM的步骤将数据进行标准化，调整为正态分布，再对数据进行相关回归分析与风险预测，即先从群体数据中得到中位数值，个体检测值将以MoM值的形式表示，最后再用lgMoM值计算评估风险[8-9]。可以看到，个体的妊娠风险与其所在实验室获得的人群数据的中位数值有着十分密切的联系，而此项中位数值本身受到人群生活习惯以及种族的影响，在数值的测定上往往又受到实验室检测操作、实验试剂等的影响。有文献亦指出，从原则上讲，每个筛查中心实验室应在一定样本量积累的基础上，确定自己所服务人群的中位数，或至少能证实从其他途径获得的中位数值能适合其筛查人群，这个积累样本量的大小一般要求单个筛查实验室每年10 000例以上；或每年5 000例以上，且应由3个以上筛查实验室共享数据，达到此样本量可考虑建立确定自己实验室的中位数[10-11]。还有研究从减少筛查结果的实验室之间的误差出发，建议对筛查实验室的规模提出要求，如对年检测样本量不足1万人次的实验室进行适当的调整[12]。

此外，对于由多个采血点收集上来的样本，可以实现对样本的贮存、运输等方面按照严格的统一标准进行把控。另外，还需要考察不同采血点的检测结果是否有显著差异(可以MoM中值为评判标准)，如果有明显差异，且无法通过合理的流程或规范找到差异的来源(例如校正称量体重的称)，就需要考虑对有差异的采血点的服务人群建立独立的中位数，且需要建立独立中位数的采血点的血清样本量各自需要满足产前筛查，达到较好质量的样本量的基数。

只有检测样本量达到一定的数量要求，才能建立起适用于本地人群的数据中位值，从而更好地保证孕妇个体的检验质量。从提供孕妇血清学产前筛查机构的规划和布局来说，决策者须考虑，在一定的时间与一定地理范围内，筛查机构获得的检测样本量的大小是否能保证筛查质量，机构的布局与规范的服务范围不能过窄，覆盖的人群数量不应过少；或者在一定范围的地区内，完全独立的筛查服务机构数量不宜过多，从而稀释单体机构的筛查样本量，以致于难以达到所要求的检测品质；另外，机构下属的采血点应当与机构密切合作，机构本身应对运输到机构的外来标本有一定的质量要求，从而确保各采血点的样本在操作层面的同质化，以确保样本归并的技术要求。

3 典型发达国家产前筛查机构布局特点的运营分析

英国、美国和澳大利亚在机构规划布局时，都强调机构运营的规模效应以及同质化操作对实验质量的保证。随着物流运输技术、样本保存技术的飞速发展，样本的集中大量检测在当下成为可能，许多生化检测实验室的发展也呈现出独立化、集约化的趋势。此种趋势的优势主要如下。

首先，规模化经营，更有助于实验室内部运营成本的控制。一般的大型独立医学实验室，往往拥有一定的服务半径，可以涵盖与承担较大数量样本的集中检测，例如，出于规模经济与成本控制的考虑，世界上最大的独立医学实验室每天可以处理美国全国各地20万客户的超过30万个的标本[13]，且已有研究表明，当样本检验量达到一定规模时，由于规模效应，实验室能够更好地控制内部成本[14]。

其次，集中式检测、同质化操作，更有利于检测的质量控制；而对于我国来说，由于我国幅员辽阔，地区之间发展不平衡，各地区的实验室之间，同一地区的不同级别的实验室之间，往往在仪器设备、操作人员资质等方面的水平上存在着较大的差异，一些经济欠发达地区往往实验设施、检测设备落后，技术人员水平有限，实验室的质控欠佳，建立多个分散的但是能力不足的实验室，往往没有建立数量不多但是技术过关、检测质量好的集中实验室成效好。

总结来看，集中式、集约型实验室，由于规模效应、集约检测以及同质化操作，不仅能够在一定程度上降低实验室运营的成本，而且还能有效地控制实验室的检测质量，可以更好地保证其辐射范围内，居民获得实验室检测服务的同质性，有利于经济欠发达地区居民医疗服务质量的提高。

4 对我国的借鉴与启示

从典型发达国家在产前血清学筛查机构的规划布局经验可以发现，无论从血清学筛查技术本身的特点，即机构服务量达到一定的数量才能保证血清学筛查的质量，还是从机构运营的成本控制、同质化操作对质量的保证等方面来考虑，在一定程度上对产前血清学筛查机构进行集中式规划布局是当下一种较为优良的选择。

反观国内现状，有研究表明，我国产前血清学筛查机构的市场准入与管理方面，由于缺乏相关的规划政策指导原则和意见，各省/直辖市产前血清学筛查机构的设置管理松紧不一，某些地区，相关筛查机构数量众多，而服务需求量有限，出现部分机构全年筛查服务数量少于甚至远小于质控所需的基准要求，检测品质令人堪忧[15-16]。同时，随着无创产前检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)等DNA新技术的迅猛发展，不少孕妇选择NIPT服务，这也使得选择传统血清学筛查的人数将进一步减少，机构的服务量在未来的时间里将出现下降的趋势，一些服务量过少的机构的筛查质量将更加难以保证。在综合分析了典型发达国家的相关机构设置经验，及其影响因素以后，提出以下几点建议。

4.1 管控产前血清学筛查机构的服务基准量，以满足基本质控的要求

从产前血清学筛查技术本身的特性，以及筛查质量管控的实施来看，都对实验室检测有服务量的基准要求，这就需要在进行相关机构区域规划设置时，充分结合本地的供需实际，供给不宜过多，以免稀释服务量，难以达到品质管控所需要的规模基准。笔者认为，可结合本地产前血清学筛查需求量的预测性估计，与筛查机构年基准服务量的要求，确定区域内机构设置数量的合理上限。

4.2 鼓励区域中心或多中心实验室的设置，提升同质化与规模效应

由于样本存储与运输技术的发展，对于产前血清学筛查服务而言，样本采集与检测的异地化已经得以实现；加之集中检测，在同质化、规模效应等方面的优势，区域中心或多中心检测实验室的设置，已成为一种广为推崇的规划模式。典型发达国家、地区的相关经验已为此发展趋势提供了有力佐证。而区域范围如何界定，是以县市为单位，还是多个县市为单位来划分，笔者认为可不必太过拘泥，在省/直辖市层面上，应综合考虑人口、空间分布，已有的产前筛查机构设置水平，未来产前血清学筛查的服务需求量的发展，从孕妇公平可及、机构技术服务能力、本地血清样本的运输质控水平、区域卫生事业发展、地区经济发展等方面进行考量，规划布局中心实验室的分布。如一些大型城市或超大型城市，则可设置多中心，并在区域层面加强各中心的联动。

4.3 加强中心对各采血点的质控要求，从样本采集、贮存、运输等环节加强质量管控，以提升多采血点样本的同质化

区域中心或多中心实验室的规划布局，通常与多采血点的分布相联系，本研究分析得知，要实现不同采血点样本共用中位数的重要前提，是不同采血点样本的检测结果无显著差异，而影响检测结果的因素中，除了样本所涉及的目标人群本身差异外，不同采血点在样本采集、贮存、运输等环节的操作差异，亦会对其产生影响，从而造成中心实验室只能独立为各采血点建立起中位数的情况，难以发挥集中化的规模效应。因此，应尽可能避免由于人为可控因素而造成的采血点间样本差异。然而，控制了人为因素带来的差异(如通过合理的流程/规范找到差异的来源并加以控制)，依然存在显著差异时，则需要考虑对差异的采血点的服务人群建立独立的中位数，且需要满足独立建立中位数所需达到的样本量基数。