中西医结合对肾性贫血临床治疗影响的研究进展*

河北中医学院第一附属医院肾病科

吴宝利 张 宇 于相泽 胡金焕 李 宁 袁国栋 王 刚△(石家庄 050011)

提要 肾性贫血(RA)是慢性肾脏病(CKD)患者最常见的并发症，可增加CKD患者的心脑血管患病及死亡风险。因此，积极规范治疗RA对CKD患者十分重要。笔者对近年来西医、中医及中西医结合治疗RA的最新研究进行了归纳总结，以期为临床治疗提供参考。

肾性贫血(RA)是慢性肾脏病(CKD)患者最常见的并发症，其发病机制为：各种原因引发的促红细胞生成素(EPO)缺乏；铁吸收、转运和利用障碍，以及肠道吸收维生素B12、叶酸等营养物质减少，导致造血原料不足；CKD患者体内蓄积大量毒素，毒素使红细胞(RBC)脆性增加，进而导致RBC的寿命缩短。[1]近年来，CKD合并RA的患者人数呈现上升趋势，且RA可增加CKD患者的心脑血管患病及死亡风险。[2-3]因此，对于CKD合并RA的患者，积极规范治疗RA的意义十分重大。中医将RA归属于“虚劳”“血劳”等范畴，其病机以脾肾气虚，肝肾阴虚为本，水湿、瘀血、浊毒壅结三焦为标，病位主要涉及肝脾肾三脏。[4]多项研究表明，中医药治疗RA具有独特优势，本文从中西医结合的角度入手，将RA的治疗方法进行汇总。

1 西医治疗肾性贫血现状

1.1 红细胞生成刺激剂(ESA) ESA是目前治疗RA最主要的药物，分为短效EPO和长效EPO两类。短效EPO以重组人促红细胞生成素(rHuEPO)为主，该药在临床应用广泛，疗效显著。长效EPO分为两类，一类是达依泊汀α，此类药物的生物活性较强，半衰期是rHuEPO的3倍，因此患者每周注射1次药物即可；[5-6]另一类长效EPO是美信罗，该药属于红细胞生成受体激活剂(CERA)，其半衰期明显长于达依泊汀α，用药频率为2周1次或1月1次。[7-8]相关研究表明，在纠正贫血和维持疗效方面，长效CERA与短效rHuEPO作用相当，但长效CERA在给药频率、升高血红蛋白(Hb)指标等方面的优势更为明显。[9]然而，长效EPO在安全性方面存在的问题亦不容忽视。Sakaguchi等[10]对比了血液透析患者使用长效EPO和短效EPO的死亡风险，发现2年内共有31 557名患者死亡，其中长效EPO组的死亡率比短效EPO组高13%。

1.2 新型铁剂 铁缺乏是RA发生的重要原因，在给予足量EPO的情况下，若体内存在铁缺乏，则RA难以纠正。因此，及时给予足量铁剂在RA的治疗中十分关键。传统的补铁方式有静脉补铁和口服补铁，目前静脉补铁是终末期肾病患者主要的铁补充途径，其中蔗糖铁、右旋糖酐铁等大分子化合物为临床常用的静脉铁剂。相关文献证实，静脉铁剂进入血循环的速率较快，补铁效果十分明显，但易出现过敏、感染、心血管疾病等并发症。[11]近年来新研制成功的铁剂，临床疗效肯定，副作用小，为铁剂的替代疗法提供了新的选择。Lewis等[12]用柠檬酸铁(由铁源和磷组成)治疗RA，发现该组血清铁蛋白(SF)浓度显著高于常规组，且EPO及静脉铁的用量低于常规组。

1.3 低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI) 低氧诱导因子(HIF)是一种能够对低氧状态做出应答的转录因子，可促进EPO合成；脯氨酰羟化酶(PHD)是HIF的主要降解酶，在低氧状态下，PHD的活性降低，使HIF的浓度升高，HIF信号通路被激活，进而使内源性EPO合成增加。[13]此外，HIF可抑制铁调素(Hepcidin)的合成，从而促进铁吸收，调节铁代谢。[14]HIF-PHI是目前治疗RA的最新药物，其中的代表性药物是罗沙司他。在中国，罗沙司他主要用于治疗CKD合并RA，目前已经完成II期、III期临床试验，获得了较好的临床效果。[15]Ⅱ期结果显示，罗沙司他能显著提高Hb水平，而通过调节给药频率和给药剂量可有效维持Hb水平。[16]两项Ⅲ期临床试验，将罗沙司他组、EPO组及安慰剂组进行对比，其中研究人群包括透析和非透析患者。结果显示罗沙司他组Hb升高水平明显优于安慰剂组与EPO组，这表明罗沙司他治疗CKD合并RA效果显著。目前罗沙司他正在进行IV期临床试验，疗效有待进一步证实。

2 中医治疗肾性贫血现状

RA的病机总属本虚标实。本虚以脾肾气虚、肝肾阴虚为主。肾藏精生髓，精髓在元气的温煦和推动作用下化而为血，故肾脏为血液化生提供物质基础和原动力。脾主运化水谷精微，为气血化生之源，脾强胃健，水谷充盈则气血充盛，血液化生有源。然而，肾病日久不愈，脾肾两脏受损，肾虚则温煦鼓动之力减弱，肾失封藏则精微物质外泄，终致血液化生不足；脾虚则运化功能减弱，精微物质化生不足，血液生成乏源。肝主藏血，能够收敛血液，防止血液溢出脉外。肾病日久累及肝脏，水不涵木而致肝阴不足、虚热内生，肝阴失于凝敛而致血液外溢，可进一步加重血虚之候。标实则以痰浊、瘀血、浊毒等实邪为主，是疾病发展到后期出现的病理产物。痰浊、瘀血、浊毒盘踞下焦，可进一步损伤肝脾肾三脏，加重病情。因此，治疗RA应标本兼顾，以扶正祛邪为基本治疗原则，早期以健脾补肾、滋养肝肾为主，中后期则在补虚的基础上，酌加利湿泄浊、化瘀解毒之品。

2.1 健脾补肾，固本培元 李氏[17]认为RA当从脾肾论治，临证多用培元固本方，其组成为：黄芪、山药、熟地黄、白芍、当归、木香、川芎、砂仁、陈皮等。该方滋肾健脾，益气养血，以使先、后天互相培补，治疗RA疗效显著。邹氏[18]认为，恢复肾的气化、固摄功能是治疗本病的基本原则，因此治疗RA应注重固护肾气，临床应根据肾气、肾精、肾阳、肾阴之不足而分别采取补气、填精、温阳、滋阴之法。另一方面，脾胃为生血之源，RA患者亦多见面色萎黄、消瘦乏力、纳呆食少、便溏泄泻等脾虚证候，因此邹教授常在补肾基础上配伍参苓白术散等健脾化湿方剂。赵氏等[19]临床选取32例RA患者，给予补脾益肾中药口服，每日1剂，连续治疗12周。结果：中药组治疗总有效率为93.75%，且各项临床症状均有改善。证明益肾补脾法治疗RA疗效显著。

2.2 滋补肝肾，益气养血 马氏[20]治疗RA多从肝肾两脏入手，认为肝肾阴虚是本病的基本病机，故临床多用六味地黄汤加减治疗，常用中药有山药、生地黄、山茱萸、生黄芪、茯苓、枸杞子、白术、麦冬等。此外，马氏认为CKD患者体质较差，脏器虚损而运化不及，容易出现虚不受补的情况，因此在治疗过程中切忌太过滋腻。叶氏[21]提出，肝肾两虚、精髓亏损是导致RA不断加重的重要原因，故治疗本病当补益肝肾，以使精髓充盈，生血有源，临床常用熟地黄、鹿角胶、白芍、黄芪、当归等药物。

2.3 利湿泄浊，化瘀解毒 邵氏[22]指出，瘀血、湿浊既是CKD的主要病理产物，又是导致RA不断加重的重要原因。湿浊瘀血相互胶结，可阻滞气机，盘踞三焦，致使疾病反复发作，缠绵难愈。因此，治疗RA当权衡正虚邪实，补虚扶正与化浊祛瘀法兼顾。临证之时，若见患者瘀浊之象明显，当以降浊化瘀为要，方用桃红四物汤加减，具体组成为：红花、白芍、川芎、黄芪、桃仁、党参、生地黄、茯苓、泽泻、丹参、大黄、当归、益母草。马氏[23]提出RA的“毒瘀”致病理论，认为解毒祛邪、活血化瘀为本病的基本治疗大法，同时应根据患者临床表现，给予排毒、解毒、抗毒等疗法，多途径、全方位的祛毒外出。马氏临证多用解毒化瘀方治疗本病，方中茯苓、半夏、苍术化痰祛湿；龙骨、牡蛎固涩养阴；当归、丹参、赤芍活血祛瘀。此外，临证亦可配伍厚朴、枳实、大黄等通便中药，以使毒邪从大便而解。余氏[24]认为RA多为本虚标实之证，因此应在扶正补虚基础上配伍清热泄浊利湿中药，湿困中焦者，配伍佩兰、藿香、厚朴以化痰燥湿；湿热困脾者，配伍半枝莲、积雪草以清热化湿；浮肿尿少者，配伍薏苡仁、泽泻、玉米须以淡渗利湿；若疾病后期出现口黏口臭、呕恶乏力等症，多属浊毒上泛，当配伍六月雪、土茯苓、大黄、厚朴等通腑泻浊；若患者出现面色晦黯，舌下络脉瘀曲，则应配伍活血化瘀中药。

3 中西医结合治疗肾性贫血

3.1 中医古方联合西医基础治疗 赵氏等[25]将92例RA患者随机分为尿毒清组和调肝汤组各46例，2组均采取铁剂、EPO等西药基础治疗。调肝汤组在此基础上给予调肝汤口服，尿毒清组则口服尿毒清颗粒，2组均治疗2个月。结果显示：调肝汤组Hb、RBC等贫血指标上升水平显著高于尿毒清组。赵氏认为，RA初期的多见肝肾阴虚、气血不足。调肝汤来源于《傅青主女科》[26]的“调经篇”，本为经后腹痛而设，但其具有调补肝肾、益气养血之效，主治由“肾气涸”而引发的气血亏虚证，因此本方亦可用于治疗RA。樊氏等[27]将100例RA患者随机分为八珍汤组与西药组各50例，西药组给予济脉欣注射治疗，八珍汤组在西药组基础上口服加减八珍汤治疗，2组均治疗3个月。结果表明八珍汤组总有效率明显高于西药组。八珍汤由四物汤与四君子汤合成，具有脾肾同调、气血并补的功效。相关研究证实，八珍汤能显著提高肌体EPO水平，增强其活性，加快RBC的增殖、分化及成熟，进而改善贫血状况。[28]郭氏等[29]采用四物汤组治疗RA，结果显示四物汤组的HCT、Hb、RBC指标上升水平高于西药组。四物汤为临床治疗血虚的首选方剂。现代医学研究表明，四物汤可以通过影响网织红细胞的分化与成熟进程促进RBC再生，纠正RA。[30]赵氏[31]将56例RA患者随机分为黑地黄丸组和西药组。2组均给予铁剂、EPO及西药对症治疗，黑地黄丸组在西药组基础上口服黑地黄丸。结果显示黑地黄丸的RBC、HCT、Hb指标改善情况优于西药组；黑地黄丸组促红素抵抗指数显著低于西药组。黑地黄丸为刘完素所创，最早见于《素问病机气宜保命集》，该方由苍术、大枣、熟地黄、干姜组成，熟地黄配伍苍术以健脾补肾，燥化湿浊；熟地黄配伍干姜以温养脾肾，填精益髓；干姜配伍大枣以培补中土，健运中焦。4药合用共奏健脾化浊，补肾燥湿之功。因此，该方为治疗脾肾两虚、湿浊内蕴之良方，治疗CKD合并RA患者疗效显著。中医古方结合西药在RA的治疗中优势明显，我们应当继承创新发展，辨证应用古方治疗RA，让中医古方更好的服务于临床，扩展其优势。

3.2 中成药联合西医基础治疗 张氏等[32]运用尿毒清颗粒治疗RA，西药组采取铁剂、EPO及西医对症治疗，中成药组在西药组基础上联合尿毒清颗粒口服治疗。结果显示中成药组HCT、Hb、RBC上升水平高于对照组，说明在西医基础治疗的同时联合尿毒清颗粒，能有效改善患者贫血指标。此外，也有文献报道尿毒清颗粒能改善患者体内的炎症状态，缓解RA患者EPO抵抗症状。可见尿毒清颗粒能通过多个环节改善肾性贫血，具有深入研究的价值。胡氏[33]采用肾康注射液治疗RA，疗程为3个月。结果表明EPO结合肾康注射液治疗肾性贫血疗效显著。张氏等[34]将65例尿毒症合并RA患者随机分为肾衰宁组和西药组，肾衰宁组在西药组基础上加用肾衰宁胶囊。结果示：肾衰宁组HCT、RBC、Hb水平显著升高，且TNF-α水平明显下降。综上所述，中成药联合EPO、铁剂等西药治疗RA优势明显，可以在临床推广应用。然而，大部分中成药的研究存在样本量少、作用机制不明确等问题，故后期应开展大规模的动物实验及临床对照研究，为临床应用此类药物提供更加安全可靠的数据支持。

3.3 中医外治法联合西医基础治疗 扈氏等[35]将104例RA患者分为灌肠组和西药组。西药组给予叶酸、EPO、铁剂等西药治疗，灌肠组则在西药组基础上应用清肾汤保留灌肠。结果示：西药组总有效率为72.55%，灌肠组有效率为86.27%，且灌肠组HCT、Hb上升水平优于西药组。中药保留灌肠法是将药物直接注入结肠，便于药物有效成分吸收，促进毒物排泄，同时本疗法能够避免药物长期对胃肠的损害，进一步提高患者生存质量。廖氏等[36]将50例RA患者分为西药组和穴位注射组各25例。在EPO、铁剂等西药治疗的基础上，穴位注射组给予黄芪注射液足三里穴位注射。结果表明西药组总有效率为64%，穴位注射组有效率为92%，且穴位注射组Hb、HCT、RBC上升情况显著优于西药组。曾氏[37]在常规西药治疗基础上用八珍汤联合穴位贴敷治疗RA，治疗3个月后总有效率为97.6%，表明穴位贴敷联合八珍汤治疗肾性贫血效果显著。穴位注射和穴位贴敷为中医特色疗法，此类疗法通过特定药物作用于相应的穴位，起到激发正气、舒经活络的作用，具有简、便、廉、验、副作用小等优点。马氏[38]在西医治疗基础上用中药熏洗药浴辅助治疗RA，临床疗效显著。中药熏洗药浴法借助药液的温热作用加速体内气血运行，疏通经络，利于正气祛邪外出，以减轻RA患者的中毒反应，同时改善营养状况，促进体内气血运行，达到治疗RA的目的。

4 常用中药的配伍及现代研究

4.1 黄芪配当归 黄芪，性温味甘，入太阴经，《药性赋》言其能“温分肉而实腠理，益元气而补三焦，内托阴证之疮疡，外固表虚之盗汗”。故黄芪可以补益肺脾之气，用于治疗纳呆便溏、气短乏力、自汗盗汗等肺脾气虚之证。同时，血的化生离不开气的温煦和推动，临床上多用黄芪配伍补血药治疗血虚诸证。《本草新编》曰：“其功用甚多，而其独效者，尤在补血。夫黄芪乃补气之圣药，如何补血独效。盖气无形，血则有形。有形不能速生，必得无形之气以生之。”现代实验表明，黄芪的有效成分具有类EPO样作用，同时黄芪还可以改善红细胞的微环境，延长红细胞的存活周期。朱氏等[39]发现黄芪的有效成分可抑制磷酸二酯酶的分化，刺激造血干细胞的产生，并调节细胞分化，进而改善血细胞水平。

当归，性温味辛，走肝脾经，能和血养血，治疗多种原因引起的血瘀血虚证。此外，当归具有通便之效，能够加快体内毒素排泄。根据其用药部位不同，当归的功效也略有差异。正如《药性赋》曰：“头止血而上行，身养血而中守，梢破血而下流，全活血而不走。”洁古亦云：“当归头止血，尾破血，身和血。若全用，一破一止，亦和血也。”故临床上治疗RA，多选取全当归入血分以补血活血，补中有行。现代研究表明，当归能促进T淋巴细胞不断分泌EPO样生长因子，从而调节EPO样生长因子的基本活性，增强EPO的调节功能。[40]此外，当归可以增强人体的造血功能，对血液系统有明显的改善作用。[41]

黄芪配伍当归，取李东垣当归补血汤之意，大补脾肺之气，使气旺而血生。正如《蒙筌》所述：“补血汤数倍于当归，亦从当归所引而补血。黄芪一两，当归二钱，名补血汤。气药多而云补血者，气能生血，又有当归为引也。”赵氏等[42]对当归补血汤配合西药治疗RA的疗效及安全性做了系统性评价和荟萃分析，结果显示：西药加用当归补血汤治疗RA较单纯西药治疗效果更好，且不良反应少。相关研究表明，当归与黄芪的比例为1∶5时，效果最佳。黄氏等[43]给血虚小鼠灌服当归补血汤水煎剂，结果发现该方剂可以加快造血祖细胞的分化，进而促进有核细胞DNA的繁殖。

4.2 白芍配熟地黄 白芍，味酸性寒，入足厥阴、太阴经，能够养血柔肝，和中缓急。用于治疗肝血亏虚所致的眩晕、失眠、心烦易怒等症。《名医别录》谓白芍能“通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血”。药理研究证实，白芍具有抗炎、抗过敏的作用，能够有效改善CKD患者的微炎症状态，进而延缓RA进展。[44]此外，白芍还能显著改善消化功能，促进营养吸收，进一步纠正贫血状态。[45]

熟地黄，性温味甘，入足厥阴、少阴经，可以补益精髓，滋养阴血，主治由阴血亏虚所致的头晕、心悸、乏力、腰膝痠耎、潮热盗汗等症。《药性赋》言其能“活血气，封填骨髓；滋肾气，补益真阴”。张元素亦认为“熟地黄补肾，血衰者须用之”。现代研究证实，地黄多糖能够明显提高气血两虚小鼠血清集落刺激因子2(CSF2)水平，同时可以改善其血细胞状态，进而增强肌体造血能力，纠正贫血。[46]此外，熟地黄的提取物(如毛蕊花糖苷、梓醇等)对肾脏有一定地保护作用，能够修复或减慢肾脏损伤，增加内源性EPO的产生，进而缓解RA状况。[47-48]

白芍主入肝经，能养血敛阴，熟地黄为肾家主药，可填精益髓，两药相伍，共奏滋阴养血之效。然而，白芍与熟地黄均为纯阴之品，具滋腻之性，为防滋腻碍脾，变生他邪，临床多取四物汤之义，在白芍与熟地黄中加入当归、鸡血藤等补血活血之品，使补血而不壅滞。

5 展望

RA是由CKD发展而来，其患病率随肾小球滤过率(GFR)的下降而逐步升高，至CKD 5期及透析阶段，患者普遍存在贫血问题。因此，及时有效纠正贫血对改善RA患者的生活质量、进一步提高远期疗效具有十分重要的意义。目前rHuEPO是治疗RA的主要西药，临床疗效肯定，已被大量的动物实验和临床研究所证实。但rHuEPO存在升高血压、增加心脑血管患病风险、诱发EPO抵抗等不良反应，且停药后贫血复发率高。随着医学研究的不断深入，长效EPO、新型铁剂、HIF-PHI等新药研发成功并上市，这也许可以为RA的治疗提供更加安全有效的选择。然而，新药上市时间短、研究样本少，潜在的副作用还不明确，有待于进一步检验其疗效及安全性。

中医学将RA归属于“虚劳”范畴，其病机以脾肾气虚、肝肾阴虚为本，水湿、瘀血、浊毒壅结三焦为标。临床治疗RA的中医疗法包括口服中药汤剂及中成药、中药灌肠、中药穴位注射、中药穴位贴敷和中药熏洗药浴等。多项研究表明，中医各疗法与西药相结合治疗RA优势明显，具有疗效稳定、不良反应发生率低等优点。但以上疗法也存在一些问题，如中医古方治疗RA的机理尚不明确，单味中药的作用机制还需大量的数据支撑。因此，需要将临床应用与药理研究紧密结合，不断为RA的治疗提供丰富的理论和临床依据。