GLP-1类似物—度拉鲁肽研究进展

王仙花

天津康复疗养中心，天津 300381

目前，治疗糖尿病的药物主要包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物及其他口服降糖药。GLP-1 是最早由Zunz 等在1929 年从人体肠道分泌液中提取得的一类肠促分泌物，后来研究证实其是由胰高血糖素原基因翻译加工所得产物，是人体在进食后血糖升高的情况下由肠道L 细胞分泌的一类肠促降糖素。

度拉糖肽是美国礼来公司研发的新型长效GLP-类似物，已在美国上市，2017年美国糖尿病治疗指南建议在口服单药治疗不佳时可以联合使用GLP-1受体激动剂降糖[1]。目前在美国有5种GLP-1受体激动剂可使用，其中包括3种长效降糖药物，即每周一次剂量使用：艾塞那肽、度拉糖肽和白飞利肽。这些长效的GLP-1受体激动剂的安全性和有效性已在随机对照研究中得到证实[2]。现仅将其中之一度拉糖肽分子结构及有关研究综述如下。

1 分子特征

一般的生物产品，特别是与IgG分子连接时，对患者而言，具有免疫原性，因此对度拉糖肽分子进行修饰，将其潜在的固有免疫活性最小化，在所选择的IgG4位置插入突变结构以减少与Fc受体的相互作用，并降低其形成抗体的可能性。对可能诱导免疫应答的潜在T细胞表位进行检查，并在GLP-1第36位用甘氨酸替代精氨酸残基，同时不会影响该分子的活性，度拉糖肽增强了溶解性后不需要进行悬混，并且其确保了可成为一种通过小号针头给药的即用型制剂，天然的GLP-1在血液循环中的半衰期约2～3min，可被DPP-4酶迅速分解。将天然的GLP-1进行修饰，使其不被DPP-4酶分解，延长其肠促胰素的活性。

2 临床相关研究

2.1 度拉糖肽降糖及体重研究

对服用6个月1.5mg的度拉糖肽降糖治疗的患者汇总分析中发现，不同性别及不同糖尿病病程中，糖化血红蛋白水平的下降是相似的[3]，而当糖化血红蛋白的基线不同时，度拉糖肽降低糖化血红蛋白的水平确是不一样的，当患者糖化血红蛋白＞8.5%时，糖化血红蛋白的减少显著高于基线＜8.5%的患者[4]。度拉糖肽对空腹血糖、体重的减少和糖化血红蛋白的变化是一致的，也就是说，空腹血糖越高，BMI指数越高，空腹血糖及体重下降越明显。在整个AWARD研究中，度拉糖肽显示了能够有效的改善糖代谢，并且基线糖化血红蛋白和空腹血糖水平较高的患者，血糖下降越显著[5]。

在每周一次度拉糖肽对2型糖尿病患者6个月血糖控制和体重结局的对比研究中发现，在2型糖尿病患者中使用长效GLP-1的真实血糖和体重总体上，艾塞那肽、度拉糖肽和白飞利肽治疗6个月后，糖化血红蛋白和体重均有显著性下降，白飞利肽降低最高，但无统计学意义[6]。

另外一项关于每周一次度拉糖肽和0.75mg格列美脲治疗东亚型糖尿病的有效性及安全性的研究[7]。方法是将血糖控制不佳的糖尿病患者随机分为1∶1比例，每一周一次度拉糖肽1.5mg或0.75mg皮下注射，格列美脲1～3mg口服，主要终点是通过测定糖化血红蛋白来衡量非劣效性结果，治疗26周后，两组剂量的度拉糖肽降糖疗效均优于格列美脲组，1.5mg组度拉糖肽糖化血红蛋白降低幅度明显高于格列美脲组，而度拉糖肽组的平均体重下降和低血糖发生率低于格列美脲组，与格列美脲组相比，非非劣效价为0.4%[8]。结论：在2型糖尿病患者中，度拉糖肽（两种剂量）的血糖控制水平优于格列美脲，具有良好的安全性及耐受性[9]。

2.2 度拉糖肽对特殊糖尿病降糖效果及降压作用

谷氨酸脱酸梅抗体（GADA）阳性的患者是成人隐性自身免疫性糖尿病[10]。有一项研究关于度拉糖肽对GADA阴性的糖尿病糖代谢水平的影响。实验共纳入了2466例GADA患者（1710例患者接受度拉糖肽治疗；298例接受甘精胰岛素治疗；294例接受西格列汀治疗，164例接受安慰剂治疗；2278例（92.4%）呈GADA阳性）[11]。治疗12个月后，度拉糖肽对GADA阴性和GADA阳性的患者糖化血红蛋白有显著的降低。在治疗3个月和6个月时也观察到类似情况。上述实验表明，度拉糖肽能有效降低GADA患者的糖化血红蛋白水平[12]。

在AWARD-4中，度拉糖肽联合赖辅胰岛素和甘精胰岛素联合赖辅胰岛素比较，不论糖尿病病程长短、糖化血红蛋白水平高低，治疗6个月时，度拉糖肽1.5mg可显著降低所有亚组糖化血红蛋白水平，优于甘精组[13]。在所有分组中，有症状的低血糖和严重低血糖的发生率是相似的。由此得出结论，无论年龄、糖尿病病程长短或糖化血红蛋白水平，都可以用度拉糖肽1.5mg与基础胰岛素联合应用对糖尿病患者是有效的[14]。

有研究者在印度两个糖尿病护理中心进行一项回顾性真实世界观察性病例研究[15]，分析在二甲双胍和SGLT-2治疗中没有达到血糖控制目标（HbA1C＜7%）的患者，分别加用利拉鲁肽或度拉糖肽治疗，经过13周的治疗，证明利拉鲁肽或度拉糖肽都是一个很好的添加到二甲双胍和SGLT-2的联合降糖方案，都可以使糖化血红蛋白和体重有一个明显的下降，同时利拉鲁肽能明显降低患者的收缩压[16]。

2.3 度拉糖肽的体外研究

儿童发育期营养缺乏与代谢障碍的发生有关这个过程涉及到Pdx-1基因的染色体的重排[17]。有一项研究目的就是探讨GLP-1类似物度拉糖肽在体内和体外培养的Pdx-1基因的染色体的重排作用机制。方法是将雄性无病原体SPF级大鼠随机分为正常对照组和模型组。采用高糖钳夹葡萄糖刺激胰岛素分泌实验进行体内、体外B细胞功能的评价[18]。应用染色体免疫检测技术检测组蛋白修饰前后Pdx-1启动子的变化。组蛋白的三甲基化和组蛋白的再合成是追赶生长的特征。结果显示度拉糖肽可逆转上述表观遗传改变，增加Pdx-1的表达，并可通过调节Exendin9-39而消除。因而得出结论度拉糖肽可用于治疗追赶性生长相关代谢产物[19]。

2.4 度拉糖肽安全性研究

在一项由43 例糖尿病患者已经过饮食、运动疗法及口服1种降糖药参加的为期5周的单盲、安慰剂对照剂量递增性治疗试验中，每周给予受试者皮下注射度拉糖肽（注射剂量分别为0.05、0.3、1.0、3.0 及5.0 或8.0mg），研究结果显示，每周注射本品（剂量≥1mg）可明显降低患者空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1C水平，其主要不良反应是恶心、呕吐、头晕、头痛。在健康人中进行的为期2周的双盲、安慰剂对照剂量递增（从0.1mg增加至12mg）治疗的安全性研究试验也得到相似结果，即该药可呈剂量依赖性增加胰岛素的分泌及降低机体血糖水平（剂量≥1mg），且没有出现低血糖反应及抗度拉糖肽抗体，安全性较高。

3 度拉糖肽的不良反应

度拉糖肽治疗胃肠道不良反应发生在2周达到高峰，4周后迅速下降。有研究分析，糖尿病病程和糖化血红蛋白水平不同，胃肠道不良事件发生率无明显差别[20]。度拉糖肽最常见的药物相关不良事件包括腹泻、恶心、脂肪酶增加、食欲减退、腹胀和呕吐，其中最常见的为恶心，服用质子泵抑制剂或多潘立酮可使症状缓解[21]。

4 展望

开发长效GLP-1 类似物是近20年的研究热点，与其他原有降糖药相比，其优势是能够修复胰岛β细胞、降低血糖及HbA1C水平效果明显[22]，且极少引起低血糖，同时能减轻体重，减少主要心血管事件[23]。度拉糖肽已在中国上市，（每周1次）多项相关临床研究，表明其是一种安全性及有效性均高的超长效治疗2 型糖尿病药物[24]，临床疗效与利拉鲁肽相似，每周1 次的给药方式不仅可以降低患者用药时产生的抵抗心理及不便[25]，提高依从性，改善2型糖尿病患者生活质量，促进社会和谐。