原发性肝癌中西医结合诊疗实践回眸

林丽珠， 肖志伟， 黄学武， 蒋梅

广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广东 广州 510405

原发性肝癌全球每年新发病例84.1万，发病率与死亡率分别位居恶性肿瘤的第七位和第三位[1]。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的流行是中国肝癌致病的基本原因之一，我国肝癌死亡率位居全国恶性肿瘤第二位，且呈逐年上升趋势[2]。

对于中晚期原发性肝癌，无法根治，单一治疗手段疗效有限，容易出现肿瘤的复发转移，5年生存率不理想。因此，多学科综合治疗在肝癌中尤为重要。经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合分子靶向药物治疗成为中晚期肝癌综合治疗的重要治疗方法，但其联合治疗的不良反应率明显增加[3]，且不能延长总体生存期[4-5]。肝癌的中医药全程干预和个体化治疗体现了独特优势，尤其在降低肝癌患者手术、介入治疗毒副反应、抑瘤防复发、提高生活质量等方面取得了良好疗效。2009年伊始，国家中医药管理局“十一五”重点专科肝癌协作组由组长单位广州中医药大学第一附属医院牵头，梳理北京、上海、广东等9个省市13家中医医院的肝癌病种诊疗方案，制定统一临床路径，针对肝癌的局部微创与全身中医药辨治结合治疗，中医药外治癌痛，肝癌的综合治疗与疗效评价等方面进行深入研究，在肝癌的全程规范治疗方面进行了积极地探索和验证。现将相关研究分述如下：

1 肝癌的中医病机及辨治特点

肝癌多由于正气亏虚，饮食不节、情志失调而致肝脾受损，气机阻滞，肝郁化火，瘀血内停，湿热毒蕴，日久成积。肝癌的病机首重肝火燔灼、脾肾两虚。清·王旭高《西溪书屋夜话录》[6]云：“肝火燔灼，游行三焦，一身上下内外皆能为病，难以枚举，如目红颧赤，痉厥狂躁，淋秘疮疡，善饥烦渴，呕吐不寝，上下血溢皆是。”肝为刚脏，主升主动，藏血而主疏泄，喜条达而恶抑郁。肝疏泄失常，气机失调，肝气郁结，肝郁化火，湿热内生，瘀毒互结，临床见积块、黄疸、臌胀、疼痛等症。此外，肝癌的病机与脾、肾两脏关系密切。因肝木乘土，肝失疏泄，肝气横逆，木盛乘土，侮脾犯胃，故而脾气亏虚；肝血不足，肝阳妄动，下劫肾阴，致肾阴不足，肾气虚损。因此，肝癌的治疗重在清肝疏肝、健脾补肾、利湿解毒。

岭南地区肝癌的辨治具有鲜明的地方特色。岭南地区肝癌高发，与当地湿热气候，“每有瘴疠袭人”以及岭南人饮食偏嗜有密切关系，虚、瘀、湿、毒是岭南肝癌的基本病理特点，贯穿于肝癌的整个发展过程。湿热因素攻伐肝、脾、肾是机体正气衰败的重要致病因素。脾为后天之本，肾为先天之本，肝肾精血同源，湿热相挟，耗气伤津，易伤以上脏腑。湿热之邪致病，易蕴中焦，郁蒸肝胆，伏于营血，缠绵难祛。岭南医家治疗肝癌注重清肝利胆、健脾益气、滋养肝肾，治疗上常使用入肝经的岭南中草药，并配合辨证施膳[7-8]。

2 肝癌中医诊疗指南的制定

根据长期的理论探索和临床实践，协作组将肝癌的中医证候进行归纳并且在协作单位内部进行验证。通过文献及证据收集，形成指南草案，再次进行修订、验证，经过一系列探索过程，最终在2011年由国家中医药管理局医政司发布形成《肝癌中医诊疗方案（试行）》，其辨证方案如下。

2.1 肝郁脾虚证

临床以胸胁胀痛，腹胀，便溏，四肢倦怠，舌质淡，苔白，脉弦或弦细为辨证要点。

治法：健脾益气，疏肝软坚。方药：以逍遥散（《太平惠民和剂局方》）加减。常用党参、白术、茯苓、桃仁、柴胡、当归、白芍、八月札、川朴、莪术、生甘草等。

2.2 肝胆湿热证

临床以发热，口苦，身黄目黄，舌质红，苔黄腻，脉滑数为辨证要点。

治法：清热利湿，凉血解毒。方药：以茵陈蒿汤（《伤寒论》）加减。常用绵茵陈、栀子、大黄、金钱草、猪苓、柴胡、白芍、郁金、川楝子、枳壳、半枝莲、七叶一枝花等。

2.3 肝热血瘀证

临床以上腹肿块，疼痛固定，肌肤甲错，口苦身热，舌边瘀暗，脉弦为辨证要点。

治法：清肝凉血，解毒祛瘀。方药：以龙胆泻肝汤（《医方集解》合下瘀血汤（《伤寒论》）加减。常用龙胆草、半枝莲、栀子、泽泻、木通、车前子、生地黄、柴胡、桃仁、土鳖虫、大黄、生甘草等。

2.4 脾虚湿困证

临床以腹胀纳少，进食后胀甚，大便溏薄，下肢浮肿，舌质胖，舌苔白，脉弦细为辨证要点。

治法：健脾益气，利湿解毒。方药：四君子汤合五皮饮加减。常用黄芪、党参、白术、茯苓皮、香附、枳壳、陈皮、大腹皮、冬瓜皮、桃仁、莪术、白花蛇舌草、赤芍、甘草等。

2.5 肝肾阴虚证

临床以鼓胀肢肿，蛙腹青筋，唇红口燥，纳呆畏食，舌质红绛，舌光红无苔，脉细数无力，或脉如雀啄为辨证要点。

治则：滋养肝肾，解毒化瘀。方药：以一贯煎加减。常用生地、沙参、当归、枸杞子、桑葚子、川楝子、黄芪、党参、白术、茯苓、赤芍、鳖甲（先煎）等。

证候是肝癌中医辨证论治的关键，同一患者在不同阶段可呈现不同证候，具有个体化、动态演变的特点，临床中可不同证型互相交织，多证兼见，临证时应结合患者情况灵活辨证，不可拘泥。

3 肝癌的全程管理与治疗实践

根据肝癌的疾病发展特点，在不同分期采取针对性的中医药治疗策略，将多学科综合治疗融入到肝癌的全程规范治疗当中，以充分发挥中医药特色和优势。

3.1 肝癌早期，结合手术治疗，扶正抑瘤防复发

早期肝癌，肝切除、肝移植和局部消融是主要的治疗手段。早期肝癌切除术后复发或转移率高达40～80%[9]，抗复发转移是肝癌术后亟需解决的一大难题，中医药在这方面则可以发挥独特的作用。Zhong C等[10]采用肝切除术联合中医药健脾化瘀法综合治疗肝癌疗效显著，减少了术后复发和转移，延长了肝癌患者的中位无病生存期，治疗组为28.7个月，对照组为22.6个月；同时，延长中位生存时间，治疗组为52.6个月，对照组为49.8个月。Zhang JH等[11]以肝积方防治肝癌术后复发转移，研究发现可提高术后累积生存率，治疗组为88.9%，对照组为76.7%；并延长中位疾病进展时间，治疗组为10个月，对照组为5.2个月。

肝癌手术阶段的中医药治疗策略：在围手术期，正气受损，应注重培本固元，以“扶正补虚”为治则，以健脾疏肝、清肝利湿为主要治法；术后稳定期，中医药治疗着重于抗转移、防复发，以补益脾肾、祛瘀解毒为主要治法，从而改善术后肝脏功能，降低复发转移风险，提高肝癌术后远期生存率。在辨病辨证特点上，早期肝癌多以肝气郁结、脾虚湿阻为主要病机，气郁脾虚可进一步变生湿热毒瘀，辨证分型以肝郁气滞、脾虚湿困、肝胆湿热多见。故中医药治疗应注重疏肝解郁、健脾行气、清肝利湿。方剂常用四逆散、逍遥散、茵陈蒿汤、一贯煎、鳖甲煎丸、参苓白术散、六君子汤等，需酌情辨病进行方药加减。

3.2 肝癌中期，结合介入、靶向治疗及化疗，兼顾保肝与抑瘤

我国肝癌患者经确诊时大多处于中晚期，失去了手术切除的机会，对于中期肝癌（BCLC B/C期）患者，可供选择的姑息性治疗主要以经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）、靶向药物治疗等为主，但患者5年生存率仍不容乐观[12]，且生存质量有待提高[13]。解决抗肿瘤与改善肝功能两者之间的相互矛盾是治疗的关键所在，在此阶段应提倡多学科综合治疗，中医药配合介入治疗，可有效减轻介入治疗的不良反应，保肝抑瘤，提高生存质量。临床实践证明，中医“扶正”治疗与西医的局部“祛邪”相结合，对比单一治疗手段疗效更好。在运用不同的“攻邪”手段时，中医药辨治特点亦有所区别。

3.2.1 结合肝动脉化疗栓塞术

化疗药物以及碘油、明胶海棉等栓塞剂可归属于中医学“药-毒”范畴，在局部留滞，导致肝胆气机受阻，易于出现胁肋刺痛，肝胆疏泄不利，导致湿浊内停，蕴而化热，湿热内蕴，肝病及脾，脾胃升降失常。患者容易出现胁肋胀闷，恶心呕吐，腹胀纳差，低热等症状。因此，中药在此阶段，应以健脾和胃，祛瘀解毒作为主要治法，可予四君子汤合下瘀血方加减。针对介入后出现栓塞综合征，则以疏肝利胆，清热利湿为主，可予四逆散合莲花清肝饮加减。临床应用可有效缓解肝癌介入术后患者不良反应，改善症状，提高生活质量。钟崇等[14]观察根治性切除术后复发性肝癌采用健脾化瘀法中药联合TACE的临床疗效，将160例根治性切除术后复发的肝癌患者随机分为2组，对照组予单纯TACE治疗，综合治疗组予健脾化瘀法中药联合TACE治疗，结果发现综合治疗组患者中位生存期为21（8.0～65.0）月，1、3、5年生存率分别为 87.5%、27.5%和15.5%；对照组中位生存期 18.0（5.0～60.0）月，1、3、5年生存率分别是70.0%、18.0%和6.8%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；综合治疗组患者的疼痛、骨髓抑制程度较对照组减轻；两组的瘤体缓解率和疾病控制率方面无明显差异。刘展华等[15]以健脾祛瘀方药合参桃软肝丸全身给药保肝抑瘤，指导肝癌治疗，使抗癌与改善肝功能协调统一，取得了良好疗效。

3.2.2 结合消融治疗

射频消融与冷冻消融术后患者中医证型衍变亦有各自特点。射频消融属热消融，证型主要表现为肝郁化热，瘀血内停，治以疏肝泄热，活血祛瘀，可予丹栀逍遥散加减。而冷冻消融术后，寒凝肝脉、痰瘀互结，治以温肝行气，疏肝解郁，可予暖肝煎加减，可有效改善患者症状。同时，在消融后期，中药需突出保肝抑瘤，治则注重健脾疏肝、祛瘀解毒。

3.2.3 结合靶向治疗及化疗

肝癌全身治疗包括靶向治疗及化疗。肝癌常用靶向药物包括索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等。靶向药物一般毒性较小，但长期服用，仍可造成不同程度的高血压、蛋白尿、手足综合征等不良反应。中医药对此类患者应进行辨证论治，内服与外治相结合，起到减毒增效的作用。化疗的毒副作用主要表现为消化道反应、骨髓抑制、肝肾毒性、神经毒性等，患者多见疲倦、恶心呕吐、白细胞下降、手足麻木感等，辨证以肝郁气滞、脾虚痰湿型多见，中药当疏肝和胃，健脾祛湿，活血祛瘀，可予平胃散合四逆散加减。

总体上，中期肝癌多以肝郁脾虚、肝热血瘀为主要病机，脾胃为后天之本，故治肝求效，当先实脾。正如《金匮要略》所云，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。故在治疗策略上，以疏肝健脾，解毒祛瘀为主要治法，并结合不同的局部治疗措施及其证候特点，予以辨证施治。方剂常予四逆散、四君子汤、莲花清肝饮、下瘀血方等。药物可选用柴胡、木香、枳壳、龙葵、地龙、土鳖虫、桃仁等。

3.3 晚期肝癌，以中医药治疗为主导，提高生活质量

肝癌中晚期特别是终末期患者，应以中医药治疗为主导。肝癌协作组通过多中心、回顾性队列研究，纳入来自国内15家医院且按肝癌国内分期标准分为Ⅱb、Ⅲa或Ⅲb期的肝癌患者共计489例，结果显示中医组的半年、1年生存率、2年生存率依次为50%、9%、1%，中西医组依次为70%、30%、6%，西医组依次为50%、10%、0%，中西医组与另外两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），中西医组在Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期的中位生存期均较另外两组显著延长（P＜0.01）；中医组在Ⅲa、Ⅲb期的中位生存期较西医组延长（P＜0.05）。因此，中西医结合治疗可提高中晚期肝癌患者的中位生存期及远期生存率[16]。

晚期肝癌患者预后极差，因肝功能差、黄疸、腹水、多发转移、恶液质等情况，已无力行手术、介入、放化疗、靶向药物治疗等，生存期通常不超过3个月，此时中医药治疗的主导作用尤为凸显，主要治疗目标是保肝抑瘤，提高生活质量[17]。在辨病辨证特点上，晚期肝癌多以肝肾阴虚或脾肾两虚为主要病机，在治疗策略上当以养阴柔肝、健脾补肾为主，辅以利胆退黄、祛瘀消癥，临床常以四逆散、知柏地黄汤、二至丸、一贯煎加减。在这阶段，需要全面发挥中医药治疗的辨证辨病优势。

中医药外治在改善症状方面具有一定的优势，例如癌痛、腹水、呃逆等。广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心开展双柏散外敷治疗肝癌癌痛的多中心、随机对照临床研究，将134例患者随机分至双柏散组和空白对照组，采用数字评分法（numerical rating scale，NRS）评估癌痛，发现双柏散外敷可有效降低轻度癌痛患者的疼痛评分，并且改善肝癌患者的生存质量（P＜0.05）[18]。

4 总结

“十年磨一剑”，肝癌协作组的临床实践初步证明，肝癌的中西医结合治疗有助于提高肝癌的整体治疗水平。然而，我们也应当客观地看到，中医药的疗效特点为缩瘤率不明显，其优势主要表现在生活质量提高及总生存期延长。为了增加数据的真实性及可靠性，仍需严格设计多层次的临床研究，深入探讨中医药发挥疗效的作用机制，始终坚持整体观和辨证论治，辨病及辨证相结合，中医药全程干预，以突出中医药协同治疗效果。