止痛消结散外敷治疗原发性肝癌癌痛的临床研究

郭玉玉， 郁沙莎， 潘波， 张玉忍， 刘彬， 翟笑枫

海军军医大学中医系，海军军医大学附属长海医院中医肿瘤科，上海 200433

在我国，原发性肝癌是常见恶性肿瘤中发病居第4位和致死病因居第3位的肿瘤疾病，严重威胁人民的生命和健康[1-2]。原发性肝癌发病隐匿，临床上一经发现，大多为中晚期。常常伴有黄疸、发热、消化道出血等严重并发症，尤其是伴随的癌性疼痛常给患者带来巨大的身体和精神痛苦，严重影响着患者的生存质量。目前，临床上对癌性疼痛的治疗，基本采用世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的“癌痛三阶梯”规范治疗方案，治疗效果虽然比较确切，但止痛药使用后的不良反应也比较多，而且成瘾性强，致使部分患者达不到较好的治疗效果，对患者的身心状况、家庭和社会功能产生了严重影响[3]。

中医外用给药具有易吸收、起效快、操作方便、无创、副作用小的优点，从而易于被患者所接受[4-5]。本研究以原发性肝癌伴有轻度癌痛患者为研究对象，采用随机对照的试验设计，初步评价止痛消结散外敷治疗肝癌轻度癌痛的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入病例为2012年1月至2012年12月期间在长海医院中医肿瘤科住院的原发性肝癌轻度癌痛患者共60例。按随机数字表进行随机分组，治疗组30例和安慰剂组30例，未出现脱落病例。通过对两组患者治疗前在年龄、性别、卡氏评分（karnofsky performance status，KPS）、疼痛病史、肿瘤分期及NRS评分等方面进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 诊断标准

符合中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[6]；通过病理检查或经影像学、实验室检查确诊为原发性肝癌。

1.3 纳入标准

①符合原发性肝癌诊断；②NRS评分为1～3分，存在肝区疼痛的患者；③预计生存时间超过3个月；④KPS＞60分；⑤患者及其家属都同意参加本研究，并签署知情同意书。

表1 两组患者基线资料比较（n=60）

1.4 排除标准

①合并心、肾、肺、造血系统等严重疾病及精神病者；②出现严重并发症如难治性腹水、腹腔内感染、消化道出血、肝功能衰竭、腹腔内出血等；③妊娠期或哺乳期妇女；④过敏体质，既往对多种药物严重过敏，或对已知药物成分或其他任何辅料过敏者；⑤在观察期开始前的1周内及观察周期内进行手术、介入、射频消融治疗或神经阻断治疗者。

1.5 退出标准

①出现严重的过敏反应或严重不良事件、并发症或特殊生理变化，根据医生判断不宜继续接受治疗者；②受试者依从性差（试验用药依从性＜80%），或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者；③治疗期间出现疼痛加重。

1.6 药物制备

止痛消结散：由海军军医大学中医系中药教研室统一制备，方药组成：乳香、没药、血竭、冰片、山慈菇等份，统一过200目筛备用。按统一剂量，分小袋密封储存备用。上述药物由海军军医大学中医系中药教研室制作成50 mm×50 mm膏状贴剂。安慰剂：模拟止痛消结散外观，严格遵循止痛消结散操作流程制作而成，主要成分为糊精、色素。按照止痛消结散相等剂量，分小袋密封储存备用。上述药物由海军军医大学中医系中药教研室制作成50 mm×50 mm膏状贴剂。

1.7 治疗方法

基础治疗：两组患者均采用内科常规保守治疗，包括静脉滴注华蟾素、谷胱甘肽等对症处理。患者按分组分别以止痛消结散或安慰剂外敷于患者的疼痛部位，贴敷前先以温水清洁局部皮肤，每个部位每天1贴，于贴敷6h后取下，疗程为7 d。临时及合并用药：出现爆发痛时，给予5 mg即释吗啡口服。

1.8 观察指标

（1）疼痛缓解率：采用数字评分法（NRS），根据患者在治疗开始前、治疗过程中第1～7天（每天敷药前及开始敷药后1、2、3、6小时）对应开始敷药前的时间点进行记录。

（2）镇痛的满意度：采用5级评价法[7]（非常满意、满意、普通、不满意、极不满意）对镇痛效果进行评估。

（3）生命质量评分：采用《肝癌患者生命质量测定量表2.0版（QLQ-HCC18）》，指导患者于治疗前及治疗后第8天进行评分。该量表是Blazeby等[8]在EORTC QLQ-C30生命质量核心量表系列添加肝癌患者生命质量评估的特异模块而开发的子量表，以此作为E0RTC QLQ-C30的补充。EORTC QLQ-HCC18包括8个维度，疲乏、躯体改变、黄疸、营养改变、疼痛、发热、性生活改变及腹胀，形成总条目数18的量表[9]，采用Likert 4级评分（1～4分），1分为没有，2分为有点，3分为相当，4分为非常，症状维度得分越高表明生命质量越差。

（4）不良反应及安全性观察：①由相关责任人于治疗期间进行仔细观察并记录（嘱患者及时告知不适症状）；②实验室检查：治疗前及治疗第8天査血常规及肝肾功能。

1.9 疗效判定

使用数字计量评估疼痛的强度，数字范围为0～10，代表不同程度的疼痛。0为“不痛”，10为“极痛”，让患者根据自己疼痛情况点出最代表其疼痛程度的数字[10]。计算两组治疗前后的数值变化，统计P值。

1.10 统计方法

统计学处理所有数据均采用SPSS17.0统计软件进行统计，计量资料的治疗前后变化情况采用配对样本t检验；观察组间差异情况采用两独立样本t检验；计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为统计学有意义。

2 结果

2.1 两组患者在NRS评分方面的比较

治疗期间，每天对开始敷药后1小时、2小时、3小时、6小时进行观察。结果如表2示，治疗组治疗后的NRS评分下降明显，相应时点治疗前后的评分下降水平较安慰剂组显著，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者在治疗第一天NRS变化比较

如图1所示，用药第一天治疗组在开始敷药后的2小时内NRS评分呈明显的下降趋势，而对照组只在1 h内出现短暂下降，同时治疗组疗效达到最佳是在敷药后2小时左右，与对照组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而相同的敷药时间，治疗组NRS下降的程度明显大于安慰剂组，敷药6小时结束时治疗组疼痛数字评分下降程度较安慰剂组明显，安慰剂组的NRS呈回升趋势，提示止痛消结散存在持续性疗效。

表2 不同时间点治疗组与安慰剂组患者的NRS评分()

表2 不同时间点治疗组与安慰剂组患者的NRS评分()

时间第一天第七天组别治疗组安慰剂组治疗组安慰剂组敷药前2.73±0.44 2.40±0.49 1.83±0.64 2.16±0.53敷药后1 h 1.96±0.61 1.90±0.71 1.10±0.66 1.56±0.67敷药后2 h 1.10±0.54 1.86±0.73 0.83±0.53 2.00±0.69敷药后3 h 1.53±0.57 2.16±0.64 1.16±0.74 2.06±0.58敷药后6 h 1.46±0.68 2.10±0.80 1.10±0.75 2.13±0.62

图1 治疗组、安慰剂组起效时间比较

2.3 两组患者在镇痛满意度方面的比较

使用卡方检验比较两组患者治疗后镇痛效果的满意度，治疗组的镇痛满意度高于对照组（P＜0.05）。

2.4 两组患者在生命质量评分方面的比较

如表4所示，使用t检验比较两组治疗前后生命质量评分，在黄疸、发热、性生活改变方面，同组治疗前后及两组之间治疗前后生命质量评分变化的差异无统计学意义（P＞0.05）；在疲乏、躯体改变、营养改变、疼痛、腹胀方面，同组治疗前后及两组之间治疗前后生命质量评分变化的差异有统计学意义（P＜0.05），说明不同治疗方法对生命质量的影响存在差异，治疗后治疗组在疲乏、躯体改变、营养改变、疼痛及腹胀方面较对照组有明显改善。

表3 治疗后两组患者的镇痛满意度的情况

表4 治疗前后不同处理组之间患者生命质量得分()

表4 治疗前后不同处理组之间患者生命质量得分()

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与安慰剂组治疗后相比，②P＜0.05

治疗后73.45±9.23 61.15±6.23 28.55±6.44 41.78±9.43 92.33±9.12 15.54±8.14 54.89±16.32 40.12±7.34项目疲乏躯体改变黄疸营养改变疼痛发热性生活改变腹胀治疗组治疗前70.14±9.87 60.34±8.21 31.15±4.56 40.43±6.62 92.67±10.12 15.13±4.30 52.12±10.43 36.45±6.42治疗后62.25± 10.42①②56.25± 7.65①②30.38±3.12 37.34± 7.32①②86.88± 8.45①②14.23±7.12 52.38±13.05 34.19± 5.45①②安慰剂组治疗前71.55±8.56 60.76±6.34 29.80±8.76 42.10±5.54 91.78±8.87 14.87±5.22 53.89±14.67 37.99±8.14

3 止痛消结散的不良反应及安全性观察

在不良反应方面，仅治疗组使用止痛消结散外用方出现1例皮肤潮红、骚痒，经临床判断为胶布过敏，改用脱敏胶布后症状消失。因治疗组与安慰剂组均未出现影响患者进一步治疗的不良反应，故未做统计分析。我们对止痛消结散的安全性进行了评估，结果显示，安全性实验室指标临床意义治疗前后未见明显变化（P＞0.05）（表5、6）。

表5 治疗前后不同处理组之间患者血常规比较()

表5 治疗前后不同处理组之间患者血常规比较()

组别治疗组安慰剂组时间治疗前治疗后治疗前治疗后白细胞计数（WBC）6.040±3.186 6.080±3.089 5.793±3.304 5.615±2.982血小板（PLT）140.533±68.732 142.242±55.654 149.267±88.576 148.833±87.152红细胞计数（RBC）3.992±0.584 3.987±0.590 4.004±0.743 3.992±0.764血红蛋白（HB）111.078±28.515 112.034±22.785 120.867±24.744 117.433±23.728

表6 治疗前后不同处理组之间患者血生化比较()

表6 治疗前后不同处理组之间患者血生化比较()

组别治疗组安慰剂组时间治疗前治疗后治疗前治疗后ALT 46.400±34.534 44.533±34.035 65.833±63.219 66.300±79.297 AST 71.233±76.901 68.233±72.782 100.867±112.443 99.300±114.389 BUN 8.687±3.227 7.653±5.453 4.587±2.505 4.627±2.774 Cr 67.727±15.465 65.773±31.055 61.100±28.365 61.833±34.098

4 讨论

癌性疼痛（以下简称“癌痛”）是指由癌症本身或与癌症相关因素所导致的疼痛，它是癌症患者最常见和最难忍受的症状之一，严重影响患者的生存质量。WHO已将其纳入癌症综合规划治疗内容之中[11]。据WHO数据显示，在全球每年新增的700万患者中，52%～63%的肿瘤患者存在不同程度的疼痛，中重度癌痛患者可达30%以上，其中有多达70%的肿瘤患者未能接受有效的疼痛治疗[12]。尤其在我国，由于医疗条件有限、资源分布不均等原因，很多患者在确诊后已属肿瘤中晚期。癌痛是原发性肝癌最常见的并发症之一，极大的影响患者的生活质量。80%～90%中晚期肝癌患者会出现肝区或者腹部疼痛的症状，如何可以有效缓解疼痛症状、提高患者生活质量、延长患者生命是中晚期肝癌患者的治疗重点之一。

目前在临床上，WHO提出的癌痛三阶梯规范治疗方案被广泛采用。但在治疗过程中，患者会出现对药物的成瘾性、耐受性以及不良反应等问题。基于上述问题，寻找有效的补充或替代措施成了目前亟待解决的问题。中医外治法治疗癌痛，一方面可以减少患者口服西药止痛带来的恶心、呕吐、便秘等胃肠道反应，另一方面具有安全性高、止痛迅速、副作用小的优点。中医外治法对癌痛的治疗有很好的疗效，在临床上应用广泛，是三阶梯止痛治疗的有益补充。外治宗师吴师机曰：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者，法耳。医理药性无二，而法则神奇变化”。中医外治法主要通过膏剂、散剂、巴布剂等通过局部敷贴、涂擦、熏洗等方法，将中草药制剂直接接触于人体体表来治疗，使中草药透过皮肤、黏膜、经腧穴等部位直接吸收，从而发挥局部及整体的治疗作用[13]。

止痛消结散是长海医院中医肿瘤科陈喆主任的经验方，主要由血竭、乳香、没药、山慈菇、冰片等药物组成。君药：血竭，性平，味甘、咸，归心、肝经，具有祛瘀定痛、止血生肌之效。现代药理学实验结果表明[14]，化学法和生物法诱导的剑叶龙血树所产血竭可以显著减少冰醋酸诱导的小鼠扭体反应，效果与阳性对照阿司匹林相当，其主要抗炎镇痛作用来自于龙血竭皂甙[15]。臣药：乳香、没药伍用。张锡纯《医学衷中参西录》云：“二药并用，为宣通脏腑，流通经络之要药，故凡心胃胁痛，肢体关节诸痛皆能治之。”乳香，性温，味辛、苦，归心、脾、肝经，具有调气活血、定痛、消肿、生肌之效。乳香可以使血小板粘附性明显降低，起到活血化瘀止痛的作用[16]。没药，性平，味辛、苦，归心、肝、脾经，具有消肿定痛、散血作用。没药中的呋喃桉叶烷-1，3-二烯有镇痛效果[17]。徐仲航[18]用没药提取物以50 mg/kg的剂量注入小鼠体内，小鼠可以忍受注射乙酸引起的剧烈疼痛。佐药：山慈菇，味咸，性寒，归肝、肺、胃经，具有清热解毒的功效。《开宝本草》谓其“亦摩敷热疮恶肿，金疮下血”。现代研究证实[19]山慈菇具有抗肿瘤作用，由于其兼有抗肿瘤的作用，临床上更容易被肿瘤病人所接受。使药：冰片，又名梅花冰片、龙脑冰片等，性寒，味辛、苦，归心、脾、肺经，具有清热止痛、开窍醒神的作用。现代药理学研究表明，冰片促进药物吸收主要通过3种方式[20]。一是增加血脑屏障的通透性，促进其他药物透过血脑屏障；二是提高其他药物的血药浓度，提高其他药物生物利用度，发挥其“佐使则有功”特点；三是促透皮吸收，其促透皮作用主要是改变皮肤角质层的脂质分子排列以增加流动性。而且冰片还有消肿止痛、抗炎、促进创面愈合等作用，临床上常用于治疗烧烫伤[21]。止痛消结散按照中药方剂君臣佐使配伍得当，共凑活血化瘀、散结止痛之功。临床上用于治疗癌性疼痛，目前已获国家发明专利一项[22]。

本研究结果显示，止痛消结散能有效减轻肝癌患者的轻度癌痛，减少疼痛时间，而且持续时间长，从而提高患者的生活质量。研究结果表明，止痛消结散应用中医“内病外治”的理论，在治疗原发性肝癌轻度癌痛方面取得了良好的疗效，不仅可以避免内服止痛药物造成的恶心呕吐、便秘、出血等胃肠道反应，也可以大大减少止痛药物的应用，降低止痛药物带来的各种毒副作用。同时，由于癌痛等症状得到缓解，患者生活质量也得到明显提高。

综上所述，止痛消结散能有效缓解原发性肝癌患者轻度癌性疼痛，提高患者的生存质量。本研究中尚未发现止痛消结散的相关不良反应。今后我们将深入探讨止痛消结散的镇痛机制，进一步明确作用靶点，更好地为临床服务。