加味柴芍六君子汤联合八宝丹胶囊治疗肝瘀脾虚型肝癌的临床研究

曾瀚， 蒋益兰

湖南省中医药研究院附属医院肿瘤一科，湖南 长沙 410006

原发性肝癌（primary carcinoma of liver，PLC），是发生于肝细胞或胆管细胞的癌瘤，发病率高，预后差，死亡率高是其主要特点[1]。我国肝癌的发病率和死亡率居世界首位，并且一直呈现上升的趋势[2-3]。部分晚期肝癌患者，或已接受手术，或术后复发，或已行放化疗及介入消融等治疗，已无相应治疗指征[4-5]且有相应治疗禁忌症，因而选择以中医综合治疗为主配合西医最佳对症支持治疗的综合疗法。晚期肝癌，主要表现为肝区胀痛，腹胀纳减，面色晦暗，乏力及肢体肿胀，大便溏泻，舌淡或紫或有瘀斑瘀点，脉弦或涩等，证属肝瘀脾虚、虚实夹杂之证。加味柴芍六君子汤是笔者根据晚期肝癌病因病机及临床证候拟定的中药复方，具有理气健脾、化瘀软坚、清热解毒之功；八宝丹胶囊具有清热利湿、活血解毒、去毒止痛之功效，适用肝癌证见发热，黄疸，恶心呕吐，纳呆，胁痛腹胀者，对于晚期肝癌有很好的对症治疗作用。本人运用加味柴芍六君子汤联合八宝丹胶囊的中医综合方案治疗晚期肝癌，取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

观察对象均来自2018年7月1日至2018年12月31日期间湖南省中医药研究院附属医院门诊和肿瘤科住院患者，经筛查排除后入组72例，门诊患者33例，住院患者39例。用随机数字表将研究对象分为治疗组36例和对照组36例。入组后治疗组5例患者因服用其它中药方及中成药影响研究结果而剔除，2例因检测记录不全而剔除；对照组3例因服用其它中成药而剔除，2例因依丛性差而退出。最终完成整个研究过程的患者60例，治疗组29例，对照组31例。两组在性别，年龄，肿瘤转移情况，既往治疗情况，肝功能情况等方面经统计学检验，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 两组一般资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准

参照《中华人民共和国卫生部原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》[6]。根据症状及体征，肝病背景，影像学检查，肿瘤标志物甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）值水平，细胞学或病理学检查进行临床诊断并确诊。分期：参照中国抗癌协会于2001年底广州第八届全国肝癌学术会议提出的分期标准[7]。

1.2.2 中医辨证标准

参照中华人民共和国卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则（试行）2002版》[8]拟定的肝瘀脾虚证型标准：主症：肝区胀痛或刺痛，腹胀纳减，舌淡或紫或有瘀斑瘀点；次症：面色晦暗，少气懒言，嗳气，恶心，进行性消瘦，乏力及肢楚足肿，大便溏泻，脉弦或涩等；原发性肝癌确诊前提下，具备主症中2项，次症中3项及以上（舌脉为必备），即可诊断。

1.2.3 纳入标准

①符合原发性肝癌诊断标准；②分期属中国分期IIb～IIIa期患者；③符合本研究中医证型标准；④生存期≥3个月；⑤KPS评分≥60分；⑥年龄18～75岁；⑦患者拒绝行介入、靶向或没有介入、靶向治疗指征，或有相应治疗禁忌症。⑧患者自愿参加本研究，已签知情同意书。

1.2.4 排除标准

①不符合以上纳入标准和诊断标准者；②严重药物过敏史者；③入组前3个月内接受过介入或者靶向治疗等可能影响本研究结果的患者；④同时患有其它严重疾病或严重并发症者如肝性脑病及心脑血管疾病、或心、肝、肾功能不全等疾病；⑤孕妇、精神病患者。

1.2.5 脱落（剔除）病例标准

①病人自行退出本研究（主观原因）；②研究者认为其必须退出（发生严重不良反应、病人依从性差）；③入组期间拒绝按要求行相关指标检测或检测记录不全者；④入组期间接受其它有关治疗或使用其它药物（如服用其它中成药及中药方）。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组

根据病情需要，给予必要的最佳对症支持治疗：如营养支持、利尿、护胃止呕、止痛、退热以及护肝、抗感染、改善贫血等；治疗4周为1个周期，治疗并观察2个周期。

1.3.2 治疗组

在对照组最佳对症支持治疗基础上，加服加味柴芍六君子汤及八宝丹胶囊，服法如下：加味柴芍六君子汤：柴胡10 g，白芍10 g，明党参15 g，黄芪20 g，茯苓15 g，白术10 g，法半夏10 g，陈皮10 g，甘草6 g，蛇舌草30 g，石见穿15 g，重楼6 g，土鳖虫3 g，郁金10 g（每日1剂，水煎1次，取汁400 ml，分上、下午两次温服，每次200 ml，所有中药均取自我院同一中药房）。八宝丹胶囊：牛黄、蛇胆、羚羊角、珍珠、三七、麝香等（4粒/次，一日2次，中药半小时后服用，温开水送服，所有用药均选自厦门中药厂有限公司同一批次，国药准字号：Z10940006）。治疗4周为1周期，治疗并观察2个周期，2个周期后患者可随个人意愿继续服药或停药。

1.3.3 定期随访计划

从2018年7月1日入组的病例开始，所有患者均建立随访卡，治疗观察期间每2周随访一次（随访方式为每2周随诊或者每2周电话随访，询问患者症状及功能状态情况），治疗观察期结束后每4周随访1次（随访方式为行肝脏CT检查，CT提示原发肿瘤最长径之和增大≥20%，或出现新病灶则表示疾病进展），截止观察时间为2019年6月30日；随访期间如果患者出现疾病进展或者死亡则计为规定结局，如有患者失访或到截止观察时间规定结局尚未发生，则计为删失。

1.4 观察指标

1.4.1 卡氏评分与中医临床证候

第1周期治疗前（1周内）、第1周期治疗后、第2周期治疗后（1周内）各观察记录一次。

1.4.2 无进展生存期（progression-free survival，PFS）

根据随访记录详细记录从患者开始接受治疗到患者出现疾病进展或者患者死亡。

1.4.3 疾病进展（progressive disease，PD）

CT提示肿瘤最长径之和增大≥20%，或出现新病灶。（注：如仅一个靶病灶最大径增加≥20%，而记录到得所有靶病灶的最长径之和未达到20%，则不应评价为“PD”），第1周期治疗前（1周内）、第1周期治疗后、第2周期治疗后（1周内）各观察记录一次。

1.4.4 安全性评价

用药前后，对患者血常规，大小便，肝肾功能等实验室指标和心电图等检查指标进行检测，并观察治疗期间有无不良反应。

1.5 疗效评价标准

1.5.1 生活质量疗效评定标准

参照中华人民共和国卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则（试行）2002版》[8]进行评价：按卡氏评分（karnofsky performance status，KPS）行为状况评分标准判定（以患者自诉为主）：提高：治疗后比治疗前≥10分，降低：治疗前比治疗后≥10分，稳定：治疗前后比较提高＜10分或降低＜10分，有效率=（提高+稳定）/总例数。

1.5.2 中医证候疗效评定标准

参照《中药新药药物治疗原发性肝癌的临床研究指导原则2002版》[8]中肝癌症状分级量化表评定指标：中医症状按照重、中、轻、无分为4级，重度计3分，中度计2分，轻度计1分，无症状计0分。治疗前后症状积分值分别相加，计算积分值总和，并进行积分值总和比较，明显改善：治疗后积分值下降≥2/3，部分改善：治疗后积分值下降≥1/3，但＜2/3，无改善：治疗后积分值下降＜1/3，明显改善与部分改善为改善，有效率=（明显改善+部分改善）/总例数。

1.5.3 无进展生存期评定标准

无进展期生存期（PFS）：PFS为从患者入组开始到肿瘤发生进展（CT提示原发肿瘤最长径之和增大≥20%，或出现新病灶）或任何原因引起死亡之间的时间。

1.6 统计分析

统计软件采用SPSS 21.0进行统计分析，计量资料以均数和标准差()形式表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料组间比较采用非参数检验，两组间比较符合正态性和方差齐性者用t检验，不符合正态性和方差齐者采用Wilcoxon符号秩和检验，无进展生存期分析采用Kaplan-Meier法评估，检验水平为P＜0.05。

2 结果

2.1 生活质量

治疗组29例患者中，提高6例，稳定11例，降低12例，有效率为58%；对照组31例患者中，提高0例，稳定8例，降低23例，有效率为26%，治疗后两组卡氏评分改善情况经秩和检验，Z=-2.065，P=0.039，差异有统计学意义，见表2。

表2 两组KPS评分疗效比较

2.2 中医证候积分

2.2.1 证候疗效

治疗组29例患者中，明显改善4例，部分改善14例，无改善11例，有效率为62%；对照组31例患者中，明显改善0例，部分改善5例，无改善26例，有效率为16%。治疗后两组中医证候改善情况经秩和检验，Z=-2.065，P=0.039，差异有统计学意义，见表3。

表3 两组证候疗效比较

2.2.2 主要证候积分对比

治疗前两组以下主要证候积分，经统计学检验，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组以下主要中医证候积分均较前下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后两组中医证候积分差值比较，治疗组治疗后的中医证候积分下降得更多，且差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.3 无进展生存期

至截止时间，60例患者出现规定结局（肿瘤进展或死亡）53例，其中治疗组出现规定结局23例，对照组30例；治疗组中位PFS为132.5天，对照组中位PFS为87天，两组中位PFS采用Kaplan-Meier生存分析法，log rank检验χ2=4.686，P=0.030＜0.05，两组间PFS差异具有统计学意义，见图1。

2.4 不良反应

治疗后，两组血常规、肝肾功能的变化情况，经统计学检验，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组均未出现心电图异常情况，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

图1 两组患者的无进展生存期的比较

表5 两组不良反应比较（例）

3 讨论

中医认为，肝脏属木，脾脏属土，肝主疏泄，主藏血，脾为后天之本，主运化。肝癌主要是由于各种内外因致脏腑气血亏虚，脾虚不运，肝失疏泄，淤血热毒互结于肝。其病因病机错综复杂，大体可以总结为“瘀、毒、虚”三个方面[9]，治疗上以理气健脾、化瘀软坚、清热解毒为法[10-12]。晚期肝癌治疗常需要兼顾扶正祛邪，脾胃为后天之本，治疗上应注重理气健脾，在调理脾胃同时佐以化瘀软坚、清热解毒之法。本方由人参、白术、茯苓、甘草、法半夏、陈皮、柴胡、白芍、郁金、蛇舌草、石见穿、重楼、土鳖虫等药物组成。组成上以六君子汤加用柴胡、白芍及清热解毒、化瘀散结药。其中六君子汤益气健脾，柴胡白芍二者合用滋阴柔肝、疏肝行气，使脾升胃降、气血调畅；郁金行气解郁、凉血破瘀，既可疏肝解郁又可活血化瘀，蛇舌草、石见穿、重楼、土鳖虫合用重在消肿散结、破血逐瘀；纵观全方，具有理气健脾、化瘀软坚、清热解毒之功效，对于晚期肝癌患者可以起到扶正祛邪，标本兼治之功效。八宝丹胶囊具有活血化瘀、清热解毒、去毒止痛的疗效，已广泛用于肝炎的治疗[13-14]，近年来也有部分文献报道八宝丹应用于肝癌治疗中[15-16]。八宝丹胶囊对于晚期肝癌肝瘀脾虚患者具有较好的对症治疗作用，与加味柴芍六君子汤合用可能具有协同增效的作用。

本研究表明加味柴芍六君子汤联合八宝丹胶囊治疗晚期肝癌肝瘀脾虚型患者，可以提高患者的生活质量，改善临床症状，延长无进展生存期。另外，本研究还显示中医汤剂联合中成药治疗晚期原发性肝癌具有较好的安全性，值得临床推广应用。