窄谱中波紫外线治疗白癜风治疗参数选择

许爱娥 雷杰豪 樊奇敏

杭州市第三人民医院皮肤科 310009

窄谱中波紫外线（narrowband ultraviolet B light，NB-UVB）是治疗白癜风的有效手段，目前其治疗参数选择在国内尚缺乏公认的专家共识。2017年世界白癜风工作组光疗委员会（The Vitiligo Working Group Phototherapy Committee）为规范NBUVB治疗白癜风的临床操作，制定了NB-UVB治疗白癜风的专家共识［1］。由于人种差异，此共识中部分内容适用于我国，但有些观点还有待商榷。结合2018版中国白癜风诊疗共识［2］、相关文献及临床治疗经验，我们对治疗参数选择的不同点进行讨论，以便提高NB-UVB治疗白癜风的疗效。

一、治疗频率

Madigan等［3］分析46篇NB-UVB治疗白癜风的相关文献发现，有20篇文献采用每周2～3次、每周3次的治疗频率。不同治疗频率308准分子激光治疗白癜风已有相关报道［4］，一般每周治疗1～3次，初始复色及最终疗效与治疗次数相关，而与治疗频率无关。相比之下，更高的治疗频率初始复色出现更早，且每周治疗1～3次的最终疗效显著高于每2周治疗1次。我们回顾性分析NB-UVB每周1次与每周2次治疗白癜风患者的疗效［5］，未发现2种方法有效率与显效率的差异，但每周治疗2次复色反应出现更快。另一项关于白癜风患者的NBUVB传统治疗方案（仅每周2次光疗）与强化治疗方案（每周3次光疗联合外用制剂）对比研究［6］表明，2种治疗方案的最终色素恢复水平并无明显差异。根据现有数据，我们认为，可采用每周1～3次非连续光疗方案，初始复色及最终疗效与治疗次数相关，而与治疗频率无关；相比之下，每周3次的光疗频率可使复色出现更早，但过度红斑、水疱等不良反应发生率高，因此对操作者掌握剂量调整的要求更为严格；每周2次或1次的治疗方案患者依从性更高。体外细胞实验［7］证实，黑素细胞经NBUVB照射后72 h，细胞增殖率和黑素含量最高。结合患者依从性和经济负担，我们认为3天1次的治疗频率更为合适。目前，不规范的治疗行为时有发生，连续每天照射或1天内同一部位连续多次照射会迅速增加NB-UVB累积剂量，极易出现红斑、水疱、光老化等不良反应，临床上应严格避免。

二、初始治疗剂量

根据每例患者非曝光部位皮肤的最小红斑量（minimum erythema dose，MED）选择初始剂量是最合适的，但临床工作中很难为每例患者测量MED。NB-UVB治疗白癜风专家共识［1］推荐固定的操作起始剂量为200 mJ/cm2。检测不同皮肤类型白癜风患者UVB MED［3］发现，深肤色患者白斑部位可耐受更高的NB-UVB照射剂量，且白斑部位MED较正常皮肤处仅低22.9%～25.1%，可能与皮肤表皮厚度、光学性质及有色基团等相关。文献报道［8］，广西南宁地区健康男性NB-UVBMED为659mJ/cm2，健康女性为641 mJ/cm2，与南京地区（661.2 ± 183.3 mJ/cm2）［9］、成都地区（649.6 ± 151.1 mJ/cm2）［10］相似。因此，临床上我们采用70%MED（400 mJ/cm2）作为光疗起始剂量，在我们的临床实践中，如果初始剂量为200 mJ/cm2，一般不会出现红斑反应，按照每次增加20%剂量调整，至少治疗5次后才能达到400 mJ/cm2，我们认为低初始剂量200 mJ/cm2可能更适合Ⅰ～Ⅱ型皮肤患者、紫外线敏感患者或黏膜、女性生殖器部位。快速进展期白癜风患者则需从更低的起始剂量开始，中国白癜风诊疗共识（2018版）［2］推荐NBUVB治疗初始剂量从100 mJ/cm2开始。

三、剂量调整

1.连续治疗剂量调整：白癜风患者光疗过程中存在光适应现象，Oh等［11］将其阐述为“发生了某些适应性改变，这些变化导致未来对等剂量照射的反应减弱”，这是白癜风患者增加安全光疗有效剂量的基础。根据红斑反应调整剂量是目前普遍采用的方案，白癜风工作组光疗委员会［1］建议，在未见红斑的情况下，治疗剂量应逐次增加10%～20%；一旦出现持续时间少于24 h的粉红色无症状性红斑，应维持目前剂量直至红斑消退，再将治疗剂量增加10%～20%；如果出现无症状的鲜红色斑片，应等受累皮损变为淡粉色时恢复光疗，此时光疗剂量为上1次的剂量；如果出现有症状的红斑，如疼痛和水疱，应等红斑变淡为粉红色时再继续光疗，此时光疗剂量为最后1次可耐受的剂量。另有学者［12］提出，低能量NB-UVB照射就可为白癜风患者黑素细胞提供足够的生物刺激，他们采用低剂量光疗方案，以200 mJ/cm2为起始剂量，缓慢增加剂量且每次增加前至少照射6次，一旦白斑出现新生色素岛后，维持该剂量且不再增加，该治疗中单次最高剂量仅（347±64）mJ/cm2。以上2种方案相比，根据红斑反应调整剂量可避免白斑出现光耐受，但一旦对红斑反应判断失误，增加剂量，容易产生过度红斑、水疱，导致氧化应激，产生同形反应，使白斑扩大，因此需要操作者具备丰富的临床经验。根据色素生成不增加剂量的方案极大程度降低了累积剂量和不良反应的发生率，但出现色素岛后一直采用低能量NB-UVB照射，对黑素细胞可能不能提供足够的生物刺激，降低疗效。虽然色素生成后不再增加剂量的方案与传统光疗方案疗效相当［12］，但我们认为该方案缺乏前瞻性双盲对照研究，仍需进一步观察研究。

2.中断治疗后剂量调整：目前尚无针对白癜风患者错过规律疗程后NB-UVB剂量调整的相关研究。白癜风工作组光疗委员会操作专家共识提出的中断治疗后剂量调整方案与银屑病剂量调整方案是一致的［2，13］：如果仅中断4 ～ 7 d，治疗剂量应维持不变并继续治疗；如果治疗中断了8～14 d，重新开始治疗时剂量应较前1次减少25%；如果中断15～21 d，重新开始治疗时剂量应较前1次减少50%；如果治疗中断3周以上，重新治疗时光疗剂量应恢复到初始剂量。临床上对于错过规律疗程的患者我们采取更为惰性的剂量调整方案：如果仅中断8～14 d，治疗剂量应维持不变并继续治疗；如果治疗中断15～21 d，重新开始治疗时剂量应较前1次减少25%；如果中断22～28 d及以上，重新开始治疗时剂量应较前1次减少50%；如果治疗中断了4周以上，重新治疗时光疗剂量应恢复到初始剂量。白癜风工作组光疗委员会操作专家共识［2］中认为，患者中断治疗3周以上，应恢复到初始治疗剂量，意味着患者中断治疗21 d后恢复光敏感，研究［14］表明，NB-UVB治疗白癜风患者暂停光疗后，光耐受持续时间为30～75 d，87.5%患者在暂停45 d后恢复初始治疗光敏性，因此，由于恢复光敏感时间不同，中断治疗后剂量调整的方案也不同。统计我院光疗中心10年13 000余例白癜风患者全身NB-UVB光疗数据，所有患者均按上述中断治疗后剂量调整方案，未发现不良反应发生率升高，但仅是本院的临床治疗体会，两种中断治疗后剂量调整方案可能尚需多中心进一步研究。

四、平台期及疗程选择

白癜风患者NB-UVB光疗到达一定治疗次数后，即使继续治疗，白斑色素恢复不再增加，提示进入平台期，继续治疗或增加治疗剂量，疗效不增加或缓慢增加［15］。研究［5］发现，连续治疗稳定期白癜风患者躯干不同部位皮损20次与30次的疗效差异无统计学意义，提示在连续治疗20次后可能出现光耐受并进入平台期。我们研究［16］表明，NB-UVB治疗白癜风患者进入平台期后暂停光疗3个月，当白斑恢复初始治疗时的光敏性，可再继续下一疗程治疗，继续治疗时初始剂量与第1次治疗时的初始剂量相同，疗效与第1个疗程相似。对于光疗有复色患者，我们认为在连续光疗30次左右时，光疗操作人员需密切观察患者复色变化，一旦到达平台期，建议患者暂停光疗3个月，待皮肤恢复初始治疗时的光敏性，再重新开始下一疗程治疗。光疗累积剂量与不良反应密切相关，累积剂量越高，光老化、过度色素沉着及皮肤癌的发生风险越高。因此，与白癜风工作组光疗委员会NB-UVB治疗白癜风专家共识［1］不同，我们并不推荐患者进行维持治疗，而是主张患者采用“光疗-平台期-休息-光疗”的模式治疗；对于连续光疗无效的患者，在评估治疗反应前，根据我们的经验，患者至少需要完成30次左右光疗，部分可延长至40次左右，如完全无反应，即“零色素岛”，表示患者对光疗不敏感，建议采取其他方式治疗。

五、可接受的最大光疗总次数

NB-UVB暴露存在潜在诱发皮肤恶性肿瘤的风险，是影响患者接受最大NB-UVB总次数的核心问题。为准确评估NB-UVB的致癌风险，需要进行长达10年的大规模多中心前瞻性观察试验，目前尚缺乏相关研究。在缺乏相关数据的情况下，英国医学物理学家Diffey［17］利用数学模型估计风险并确定NB-UVB暴露上限。根据这些数据，2008年英国白癜风诊疗指南［18］建议，Fitzpatrick-Pathak皮肤分型（SPTs分型）Ⅰ～Ⅲ型患者最大暴露次数不超过200次，Ⅳ～Ⅵ型患者在知情同意的基础上，可考虑增加最大暴露次数。2012年欧洲白癜风管理指南［19］建议，只要皮损色素在恢复，光疗可以持续进行或者达到1～2年最大周期（每周治疗2～3次）。白癜风工作组光疗委员会NB-UVB治疗白癜风专家共识［1］推荐，对于Ⅳ～Ⅵ型皮肤患者，不设定治疗总次数上限；而对于Ⅰ～Ⅲ型皮肤患者，在提出建议前还需要更多关于皮肤恶性肿瘤发生风险的研究数据。目前尚缺乏关于白癜风患者能接受的最大光疗总次数的大样本数据分析。一项关于NBUVB治疗患者皮肤癌发生分析的回顾性研究［20］中，5例患者NB-UVB治疗次数超过300次，其中最高达649次，且这5例患者随访中并未发现皮肤肿瘤。Silpa-Archa等［21］报道NB-UVB治疗白癜风疗效及随访研究中，患者接受每周2～3次NB-UVB治疗，最高治疗次数达300次，治疗及随访期间均未出现显著的不良反应。NB-UVB不良反应发生率与光疗总次数及最终累积剂量相关，我们主张采用“光疗-平台期-休息-光疗”的模式治疗白癜风患者，皮损持续复色下建议继续光疗，一旦临床医生观察患者到达平台期，则建议暂停光疗3个月。与传统不间断的光疗模式相比，此方案降低了患者相同光疗总次数下NB-UVB的累积剂量。

目前对于不同部位可接受单次最高照射剂量尚无共识。关于单次可接受最高照射剂量，我院全身光疗单次最高照射剂量参照白癜风诊疗共识（2018版）［2］推荐，即单次最大照射剂量为3 J/cm2；由于手足部对紫外线光疗敏感性低，我们采用单次最大照射剂量为5 J/cm2，患者耐受性良好。全身光疗时，患者须站在治疗舱正中间，避免与灯管距离不同而造成接受能量不同。

六、结语

自1997年首次报道NB-UVB应用于白癜风的治疗，目前已有22年历史，其疗效肯定，患者耐受良好，国内外指南均推荐作为泛发型白癜风的一线治疗方案。结合我国研究现况及临床经验，我们对临床实践中NB-UVB治疗参数存在争议的要点展开讨论，并提供部分个人观点，期望有助于规范NB-UVB治疗白癜风的临床操作，提高疗效。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突