滤泡淋巴瘤的分子靶向及免疫治疗新进展*

雷博雅 综述 张清媛 赵曙 审校

滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）为最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）［1］，约占惰性淋巴瘤的70%。约85%FL患者有染色体易位t（14；18），致Bcl-2蛋白过度表达，损害正常生发中心的凋亡功能，导致肿瘤细胞克隆性增殖。FL最常见的临床表现为无痛性淋巴结肿大，目前大部分FL患者5年总生存率已超过90%，但仍有部分患者，尤其是一线免疫化疗后出现2年内疾病进展的患者预后较差。免疫化疗作为一线治疗方案仍存在不良反应，过去10年研发出多种治疗B细胞淋巴瘤的小分子靶向药物，这些药物与传统化疗相比不良反应更低，疗效更佳，患者耐受性更好。

1 免疫疗法

1.1 新型抗CD20抗体

利妥昔单抗（rituximab，R）为Ⅰ型单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb），其应用使得FL患者的生存率得到改善。R治疗FL的3个关键性研究：GLSG2000、M39021、M39023［2-4］，分别比较在初治患者中化疗联合靶向治疗与单纯化疗的疗效差异。结果显示R-chemo（R联合化疗）分组的患者相比单用化疗分组的患者生存率均得到提高，总生存期（over survival，OS）存在显著差异。

奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab、GA101，G）是首个全人源化的Ⅱ型CD20 mAb，相比rituximab，GA101增强抗体依赖性细胞毒性及促进细胞凋亡的作用更强。Ⅲ期GALLIUM 研究［5］，评估G-chemo 与Rchemo 在晚期初治FL 患者中的诱导治疗及维持治疗。共有1 202例FL患者被随机分配到G-chemo（n=601）或R-chemo（n=601）中。患者接受CHOP、CVP或苯达莫司汀（B）与G/R 的联合治疗，后接受G/R 的维持治疗。其结果示患者的总体有效率及OS 相似（88.5%vs. 86.9%），但G 的3年无进展生存期（progression-free survival，FPS）表现更优，为80.0%vs.73.3%（P=0.001）。其3～5级不良事件及严重不良事件更多。

第61届美国血液学会年会（ASH）发表了一项关于G联合来那度胺（lenalidomide）在初治FL患者中的Ⅱ期临床研究［6］，研究共纳入90例初治高肿瘤负荷FL患者。治疗持续30个周期，包括6个周期诱导治疗（患者口服20 mg lenalidomide 联合静脉注射1 000 mg obinutuzumab），若患者达到CR，则调整L剂量至10 mg，联合G 1 000 mg 交替周期治疗；若患者达部分缓解（partial response，PR），则维持L剂量20 mg 3～6个周期，直至CR后剩余18个周期调整为10 mg。结果示初次完全缓解率（complete remission rate，CRR）为87%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为94%。中位随访25个月，2年PFS预计可达96%。联合治疗不良反应可控。

另一项Ⅰ/Ⅱ期研究［7］，评估了GL 联合用药在复发难治惰性淋巴瘤患者中的疗效。研究共纳入57例FL患者，入组3个预定义剂量分组（10、15、20 mg），每个周期28天，d2～22给药。G在C1的d1，8，15，22以及随后周期的d1以固定剂量1 000 mg静脉注射，共6个周期。有效患者中联合用药可持续12个周期。若无进展或不良反应，单药G 每2 个月1 次连续给药。FL患者的ORR达100%，CRR达75%。中位随访时间为17.7 个月，预计2年OS 为94%。联合用药疗效良好，用药不良反应可控。

1.2 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）可通过识别肿瘤特异性靶抗原激活T细胞发挥抗肿瘤作用，且不受主要组织相容性复合物分子限制。研究表明抗CD19定向的CAR-T细胞对复发难治性NHL的治疗和预后有显著影响，多达40%患者达到持久缓解［8］。一项对8例复发FL患者接受CD19 CAR-T细胞免疫治疗的研究［9］结果示中位随访24个月，CRR为88%。目前，有两种抗CD19的CAR-T产品获批用于治疗经过二线治疗后的复发难治性FL：tisagenlecleucel 和axicabtagene ciloleucel。Ⅱ期ZUMA-5研究的中期分析结果显示，axicabtagene ciloleucel在复发/难治性NHL患者中观察到较高的ORR和CRR，且安全性可控［10］。

1.3 程序化死亡分子

程序化死亡分子1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配体PD-L1可抑制T淋巴细胞的增殖、细胞因子的释放和细胞毒性，由于PD-L1表达增加，T细胞反应受到抑制，产生恶性淋巴瘤免疫耐受［11］。Ⅱ期临床研究Lesokhin［12］评估PD-1抑制剂nivolumab的安全性和有效性。共81例FL患者（n=10）接受治疗。结果表明，nivolumab治疗FL的ORR为40%，随访中位时间为66.6周。患者耐受良好，血液学不良反应较轻，并表现出抗肿瘤活性。

1.4 抗体-药物结合物

polatuzumab vedotin为CD79b的抗体-药物结合物，由抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成。在复发难治性FL的Ⅱ期研究中［13］，联合使用R或G，其有效率分别为70%、78%，CRS分别为45%、30%。一项随机研究中，将顺铂单药组与polatuzumab顺铂联合用药进行比较，两组的CRR和PFS相似［14］。此外，一项正在进行中的Ⅱ期研究评估Pola-G-Len联合方案对复发/难治性FL患者的安全性和疗效。结果表明，三联方案的安全性与单药的已知情况一致。中期数据结果示CRR 为67%，中位PFS（median PFS，mPFS）未达到。与目前可用的治疗方法相比，在复发难治性人群中其CRR很高［15］。

ADCT- 402（loncastuximab tesirine）为 一 种 抗CD19 抗体，该人源化抗体偶联于吡咯苯二氮卓类二聚物毒素上。首次人体试验纳入15例FL患者，其中80%对治疗有效，超过50%患者完全缓解（complet response，CR）［16］，不良反应可控。

1.5 双特异性抗体

双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）含有两条抗原结合臂，分别与肿瘤相关抗原和免疫效应细胞表面分子标志物结合，可有效介导靶细胞溶解。抗CD19双特异性T细胞集合器blinatumab研究中纳入28例FL患者［17］，80%患者有效，40%达到缓解。mosunetuzumab可结合CD3和CD20驱动T细胞介导的B细胞杀伤。在第61届美国血液学会年会（ASH）会议上，罗氏公司公布了一项Ⅰ/Ⅰb期研究（NCT02500407）的最新数据，该研究评估了mosunetuzumab在复发难治性B-NHL患者中的疗效。结果示惰性患者ORR 为62.7%，CRR 为43.3%，且CR显示出持久性。

2 治疗抑制剂

2.1 免疫调节剂

免疫调节剂能够增强宿主抗肿瘤免疫反应，刺激肿瘤微环境中的抗肿瘤效应。一项多中心Ⅱ期单臂临床研究［18］，筛选初治FL（n=66）患者行R2联合治疗，95%患者有效，CRR为72%，5年PFS为70%，OS为100%。与R-Chemo相比，血液学不良反应较轻，非血液学毒性较强。多中心Ⅲ期临床研究relevance［19］，评估了R2及R-chemo的疗效。共有1 030例初治FL患者随机分组至R2（n=513）及R-chemo（n=517），结果示中位随访37.9个月，R2组及R-chemo组的CRR分别为48%、53%（P=0.13）。在复发难治方面，Ⅲ期临床试验AUGMENT［20］将利妥昔单抗敏感的NHL复发FL患者358例（n=295）随机1∶1分为R2组或R-安慰剂组治疗。结果显示，R2组PFS延长至39.4个月，而安慰剂组为14.1个月。ORR分别为78%、53%，CRR分别为34%、18%。

2.2 BTK抑制剂

伊布替尼为全球首个上市的BTK 抑制剂，Ⅱ期临床研究DAWN［21］评估了单剂伊布替尼在复发难治性FL患者中的疗效和安全性。患者每日接受伊布替尼560 mg，直到疾病进展/不良反应不可控。结果示20.9%患者有效，11%患者评效为CR。在此基础上，又评估了初治FL 患者联合R2 和伊布替尼进行治疗［22］。结果示ORR 及PFS 与R2的数据相似，不良反应却明显增加。

2.3 PI3K抑制剂

PI3Ks分为3类（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类），Ⅰ类与人类癌症关系最密切。Ⅰ类PI3Ks又分为ⅠA类（由受体酪氨酸激酶激活）和ⅠB类（由G蛋白偶联受体激活）PI3Ks，由PI3Kα、PI3Kß、PI3Kδ和PI3Kγ 共4种亚型组成。调节亚基为P85和P101［23］。idelalisib为PI3K的δ-亚型抑制剂，copanlisib是α-和δ-亚型的抑制剂，duvelisib为δ-和γ-亚型的抑制剂。双重亚型抑制在药效和不良反应方面均重要。口服PI3K抑制剂idelalisib在一项Ⅱ期研究中，对125例复发难治性B-NHL患者进行评估［24］。ORR为57%，虽然CRR只有6%，但中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为12.5个月，mPFS为11个月。

copanlisib在142例顽固性复发难治性B-NHL患者中进行了评估（FL，n=104）［25］。结果示ORR为59%，CRR为12%。mDOR为22.6个月，mPFS为11.2个月。

一项开放标签的Ⅱ期研究［26］，评估了duvelisib在129 例淋巴瘤患者（FL，n=83）中的疗效。结果显示ORR 为47.3%，很少有患者达到CR。mDOR 和mPFS分别为10 个月和9.5 个月。最常见的不良反应为腹泻、恶心、中性粒细胞减少、疲劳和咳嗽。

2.4 Bcl-2抑制剂

抗凋亡蛋白Bcl-2为肿瘤相关的主要凋亡调控分子，venetoclax为靶向作用于Bcl-2一种特异性抑制剂。一项关于venetoclax治疗复发难治性NHL中的Ⅰ期研究纳入29例FL患者，29%患者有效，仅4例CR［27］，mPFS为11个月。开放标签的Ⅰ期试验SAKK 35/15［28］评估晚期初治FL患者中GA101与venetoclax联合治疗，25例患者随机分为2组。第1组患者（n=3）venetoclax 每日600 mg，第2组患者（n=22）venetoclax 每日800 mg，连续给药6个周期。在第1个周期的d1、8、15，及第2～6个周期的d1，分别给予两组患者obinutuzumab 1 000 mg。6个周期后，PR或CR的患者继续每两个月接受单药obinutuzumab 1 000 mg维持治疗，直至2年。目前，结果显示患者不良反应可控，5例CR，4例PR，2例出现进展性疾病，6个月的ORR为82%。

2.5 EZH2的口服抑制剂

组蛋白甲基转移酶EZH2 基因突变为FL 中最常见的突变之一，且与良好预后相关［29］。一项Ⅰ期研究中，EZH2的口服抑制剂tazemetostat 用于评估治疗复发难治性B-NHL［30］。患者口服tazemetostat 800 mg bid，直至疾病进展/不良反应不可控。21例B-NHL（FL，n=7）患者中，ORR 为38%，2 例CR，随访仍在持续。一项开放性、多标签Ⅱ期临床研究［31］评估tazemetostat 治疗EZH2 突变的复发难治性FL 患者的有效性及安全性。研究共纳入99 例FL 患者（45 例EZH2 突变型，54 例EZH2 野生型）。结果显示，EZH2 突变型和野生型患者tazemetostat 单药治疗ORR 分别为77%、34%，CR分别为7%、6%。该研究显示tazemetostat在EZH2 突变型患者中疗效更佳。

3 结语

随着对淋巴瘤发病机制研究的不断深入，新的药物及治疗方案层出不穷，患者的生存治疗及生存率得到提升。因FL患者病程较长，平均生存期20年以上，患者更加受益。随着新联合治疗方案的探索，对肿瘤基因组和分子基础有了新的认识，肿瘤细胞与其微环境之间的关系被揭示，有效的治疗策略获得推进。在新药研究的同时，亦可开展新治疗方案的改良，根据不同预后因素进行调整，并可在基因层面检测微小残留水平，做到精准治疗。