年轻人群胃癌的研究进展*

任军芳 李帅 吴晨 综述 侯新芳 审校

胃癌（gastric cancer，GC）是威胁人类健康的疾病，且对青年人的威胁日益增加；由于年轻GC患者作为异质性极强的恶性肿瘤，临床表现缺乏特异性且具有较强的忍耐力，易延误就诊，发现时多处于晚期；国内外年轻GC患者的相关研究较为局限，临床治疗面临诸多问题，现就年轻GC患者的相关研究进行综述。

1 流行病学

GC是世界上最为常见的恶性肿瘤之一。GLOBOCAN2018癌症统计报道，2018年有超过100万例GC新发病例，78万例死亡，发病率和死亡率在全球分别位列第5位和第3位，东亚国家的发病率明显较高（如日本、中国）［1］。近几十年来GC的发病率逐渐下降，但年轻GC患者的发病率和死亡率均在增加［2-3］。多项研究报道年轻GC患者在GC中构成比为5.2%～19.8%。目前，各项研究［4-6］对年轻GC患者的年龄定义和纳入标准不同，年轻GC 患者通常被定义为年龄＜40 岁或＜45岁［4-5］。Bergquist等［3］基于大规模人群癌症登记的40年趋势分析中，比较从1973年至2015年20～59岁的GC病例。该研究指出，无论用何种年龄界限，年轻GC患者在GC病例中的比例稳步上升；以60岁为界限，1973年至1995年年轻GC患者发病率年均下降1.9%，1995年至2013年年均增长1.5%（P＜0.05）。相比之下，老年GC患者的发病率在研究期间以每年1.8%的速度稳步下降（P＜0.05）。年轻GC患者病例的比例从1990年的最低点18.4%迅速上升至2012年以来的每年＞30.0%（P＜0.05）。以50岁为截止年龄，发病率从1973年的7.6%略降至1982年的6%，在2015年增长至12.5%。以40岁为年龄界限，发病率从1973年1.7%的最低点增加至2015年的3.5%。

2 病因学

GC的发生、发展是一个多要素、多步骤参与的过程，是环境和遗传因素相互作用的结果。在年轻GC患者中，基因的作用可能比老年GC患者更大，环境致癌物的影响较小［3］。年轻人群发病率增加的机制尚未明确，相关分析提出证据表明年轻GC 患者具有与老年GC患者不同的分子遗传学表型［7］。在过去的十几年里，测序技术和高通量分析的进步为遗传的异质性提供新见解，这些异质性为GC不同分子亚型的基础。区分GC在年轻患者与老年患者之间发病机制的差异以及如何预防其发生至关重要。

2.1 幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染是已知的最强烈的GC 危险因素。研究表明［8］感染Hp使发生非贲门型胃腺癌的风险增加了6倍以上，在受感染的患者中，约10%发展为消化性溃疡，1%～3%发展为胃腺癌。Hp感染主要发生在年龄较大的人群中，与性别无明显关联。1994年世界卫生组织（WHO）把Hp列为Ⅰ类致癌物；后来被认为是感染相关癌症的最常见病原体，占全球癌症负担的5.5%。Hp感染可产生氧自由基导致DNA 氧化以及突变，进一步导致肿瘤的抑癌基因沉默，诱发肿瘤；部分Hp可产生细胞毒素相关蛋白（CagA蛋白或VacA蛋白），使患者发生严重胃炎及远端胃的癌前病变和恶性病变的风险更高［9］。此外，Hp感染会损害胃组织微环境，促进上皮-间充质转化和进一步的GC 进展［10］；根除Hp可降低GC 发生的风险，在胃黏膜仍处在非萎缩期最有效，其有效程度取决于根除治疗时胃黏膜病变进展的程度和范围［11］。

流行病学调查显示，Hp感染与年轻GC患者的发病有关。有研究表明［12］，Hp感染与肠型和弥漫型胃癌（diffuse gastric cancer，DGC）有关，Hp启动了Shh表达的下调，Shh是一种在胃黏膜细胞分化中起作用的蛋白质。Shh 的表达下调通过上调肠道相关基因Cdx2、MUC2 和Villin 来促进肠道表型。DGC 主要存在于胃溃疡患者中，其中大多数发病年龄相对年轻。Chang等［9］的研究中，CagA阳性菌株的基因型与Hp感染之间的相关性被认为是年轻人群中GC 发生的重要因素。

2.2 环境和生活方式

有研究表明，环境和生活方式在GC 的发生中发挥重要作用［13-14］。与老年人相比，年轻人有更多的不良生活习惯，主要表现为：1）年轻人喜食腌制及烧烤油炸食品等不良生活方式导致某些致癌物质进入体内，最重要的是N-亚硝基化合物的前体物，如亚硝胺、亚硝酸盐等；2）食物保存不佳，高盐摄入饮食；3）抗氧化剂/维生素缺乏；4）长期饮酒、吸烟、生活不规律、熬夜等；5）胃食管反流性疾病和肥胖与胃食管交界部腺癌明显相关；6）年轻人压力大、精神紧张、情绪易崩溃，易罹患GC。上述因素长期以来的累积效应参与GC的发生及发展。

2.3 GC相关基因及分子

GC家族史是公认危险因素，且年轻GC患者受遗传性因素的影响相对更大［15］。据报道，有5%～10%患者受家族因素影响，有家族史者患GC的风险比对照组增加1.5～3.0倍，真正的遗传病例占GC的1%～3%，包括遗传性弥漫性胃癌（hereditary DGC，HDGC）、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性肠型GC［16］。HDGC 为最常见的遗传学GC，是一种常染色体显性遗传综合征，往往以弥散性GC 为主、在年轻患者较常见、转移率高和预后不良为特点［17］。30%～40% HDGC 家族中存在CDH1 种系突变，在不同国家、种族之间的差异较大。1998年，Guilford 等［18］的研究首次确定CDH1 种系变异在HDGC 中的致病作用。之后，有相关研究表明，遗传性胃癌（hereditary gastric cancer，HGC）的发病常由CDH1 基因突变导致，其编码一个异常的E-钙黏蛋白形式，导致GC 侵袭扩散［19］。因此，CDH1 胚系基因的改变被认为是HGC 的致病机制［16］。另有学者研究E-钙黏附素、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和p53 在年轻GC 患者中的表达，指出E-钙黏着蛋白可能在年轻患者中发挥作用，ERβ和p53阳性表达可能部分解释了年轻GC患者的发病和肿瘤进展。［20］。

GC发展所涉及的遗传机制包括各种抑癌基因的突变或失活。癌症基因组图谱（TCGA）［21］对GC进行全面的基因组和转录分析，将GC分为4种亚型：1）微卫星不稳定性肿瘤（microsatellite instability，MSI）；2）EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳性肿瘤；3）染色体不稳定（chromosome instability，CIN）肿瘤；4）基因组稳定（genomic stability，GS）肿瘤。上述亚型及其相关的分子特征为GC分层和靶向治疗的发展提供了基础。

2.3.1 MSI基因组改变 GC的发生有2条主要的基因途径：以DNA变化为特征的染色体不稳定途径和DNA错配修复基因缺陷有关的MSI。基因组不稳定性被认为在肿瘤的多阶段进展过程中发挥关键作用。既往研究表明，散发性GC伴MSI患者多发生在高龄人群，病理特征多表现为胃窦型和肠型，淋巴结转移率低，且预后良好，可能是高水平的MSI间接引起宿主的非特异性免疫反应，导致肿瘤细胞被清除［12，22-23］。一项年龄≤40岁GC患者的研究中，报道染色体位点的MSI和杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）在青年和老年患者中的分布差异，提示年轻GC患者的早期发病可能与染色体位点D11S904区域或其附近的基因改变相关，基因组的改变增加MSI或LOH的遗传易感性可能涉及一种独特的机制，尤其是对年轻患者的食管胃交界肿瘤［24］。TCGA［21］的全面分子表征表明，老年GC患者具有更常见的微卫星不稳定GC亚型，而年轻GC患者更可能是GS亚型。有研究表明［25］与晚期DGC相比，早发DGC中CDH1或TGFBR1的体细胞突变比例更高，而早期DGC中RHOA 体细胞突变比例较小，且CDH1 改变（而非RHOA突变）与患者较短的生存时间相关，这可能是年轻GC患者侵袭性临床过程的原因。年轻GC患者中女性占主导地位可能与该人群中体细胞CDH1和TGFBR1突变的发生率较高有关。不同年龄段MSI表型的差异，提示年轻GC患者的临床生物学特征异于老年GC［26］。

2.3.2 EB 病毒 EBV 阳性GC 占所有GC病例的8%～10%［27］。EBV 阳性GC 是胃腺癌的一个独特亚型。与EBV阴性GC相比，主要表现为淋巴上皮瘤样癌，更多见于男性，位于胃的近端和残胃，通常是边界清楚的溃疡型肿瘤。有研究［3］表明EBV 阳性的基因组亚型在年轻GC 患者队列中显著富集，并与PIK3-AKT-mTOR 途径中高水平（80%）的突变有关，激活该通路可以通过促进转录活性和减少凋亡来促进细胞增殖。PIK3-AKT-mTOR 途径抑制剂仍然是EBV 阳性基因组亚型的一种有前途的靶向治疗，这可能在年轻GC 患者中具有重要的基因检测和治疗意义。EBV 阳性的基因组亚型还与编码免疫检查点配体（PD-1 ligand 1，PD-L1）和（PD-1 ligand 2，PDL2）的基因的高水平扩增有关，表明这些肿瘤可能特别容易受到免疫检查点阻断的影响［3］。

2.3.3 染色体不稳定及基因稳定的肿瘤 癌基因K-ras和B-raf的激活以及抑癌基因p53的失活等基因改变在GC的发生发展发挥重要作用。据报道，2.8%～20.0%GC中存在K-ras突变［28］，K-ras突变在肠型GC中较为常见，而RHOA和CDH1的体细胞突变高度特异于DGC。年轻GC患者在肿瘤抑制基因APC方面，家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）相关的遗传性胃肿瘤经常表现出核β-catenin的表达，APC的肿瘤抑制功能依赖于其在调节β-catenin中的作用［29］。一项年轻GC患者和老年患者GC临床病理和遗传差异研究表明，K-ras和B-raf突变频率在两组之间无显著性差异，而年轻患者肿瘤hMLH3突变的发生率明显高于老年患者，提示hMLH3突变可能是年轻GC患者发生发展过程中的关键的基因改变［30］。

3 临床病理特征

年轻GC 患者具有特殊的生物学行为和临床病理特征。

3.1 性别比例

根据流行病学研究，GC 的发病率因性别不同而有明显差异［31］。通常GC以男性为主，男女比例随年龄增加而呈升高趋势。而对于年轻GC患者中，女性比例显著升高，原因尚未明确，可能与女性激素及其受体有关［15，32］。Zhao等［33］研究雌激素在GC发生中的作用，发现在女性GC患者体内雌激素有较高的表达水平并且分化程度低，印戒细胞癌、Borrmann Ⅳ型的GC 细胞较其他类型GC 细胞中雌激素受体阳性表达率更高。

3.2 发病部位

GC的发病部位在年轻患者人群中与老年患者人群中存在一定的差异。研究表明随着年龄的增加，近端GC的比例呈上升趋势［34］。其原因可能为：1）胃黏膜退行性变以及肠上皮化生有随年龄增长而自胃远端向胃底及贲门方向发展的趋势，但具体机制目前尚未明确；2）随着年龄的增长，食管平滑肌退行性变及胃底腺区萎缩，胃黏膜屏障防御功能减退，致胃食管反流病及近端溃疡的发生，反复作用引起胃底贲门区炎症病变、增生，易形成癌变；3）老年人吸烟饮酒史较长，烟酒的长期作用，易致胃底贲门部出现病变。此外，年轻GC患者的发病位置也存在区域性差异。一项基于中美两国336例年轻GC患者的研究分析表明，中国患者的远端病变较多，而美国患者病变主要集中在近端，美国年轻患者中贲门癌的高发病率可能与多发胃食管反流病和肥胖相关［35］。

3.3 组织病理学特点

有多项研究报道［3，15，36］，年轻GC患者形态学分型中：胃镜下Borrmann 分型以BorrmannⅢ型和Ⅳ型常见，Ⅳ型所占比例显著高于老年患者；Lauren 分型以DGC 常见；病理组织分型中：以低分化腺癌、印戒细胞癌为主；生物学行为更具有侵袭性，扩散快，易转移，预后不良的特点。

3.4 临床症状

年轻GC 患者初期临床症状不明显，与老年患者相比无显著特异性，均以上腹部疼痛、腹胀表现为主。但也有相关研究报道，年轻GC患者较老年患者出现吞咽困难症状更少见，如前所述，老年患者中，高位GC 所占比例相对较高，相对解释了这一特点。由于年轻GC 患者的临床表现缺乏特异性且年轻人具有较强的忍耐力，易与胃部良性病变如胃炎、胃溃疡等相混淆，延误就诊，确诊时已发展至晚期，疾病进展迅速，淋巴转结移早，腹膜转移率高，无手术机会，影响预后［6，15，37］。

4 治疗

目前，尚无针对年轻患者的临床指南，建议对年轻GC患者采用标准的治疗方法。

4.1 手术治疗

年轻患者早期GC 术后5年生存率超过90%，但是晚期GC 术后5年生存率不足20%。因此，除有明显手术禁忌证，均应尽早手术。对于有家族史伴致病种系CDH1突变的年轻人，预防性全胃切除术是消除GC遗传风险的最佳选择［19］。

4.2 围手术期治疗

虽然手术切除为目前唯一可能根治GC 的手段，但单纯的手术不足以在局部晚期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）获得满意的预后，以手术为主的综合治疗已成为LAGC的主要治疗模式。

4.2.1 新辅助治疗 一项德国的FLOT 研究［38］纳入716 例LAGC 可切除的胃及胃食管结合部腺癌（gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma，G/GEJ）患者，与围手术期ECF/ECX方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨）相比，FLOT 方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西紫杉醇）可显著提高3年无病生存期（disease-free survival，DFS）及总生存期（overall survival，OS），此外FLOT方案显著改善R0切除，此研究是新辅助治疗的一项突破，FLOT 方案因此被推荐进入指南。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）两项有关局部进展期G/GEJ的新辅助化疗Ⅲ期临床研究：韩 国 的PRODIGY研究［39］和中国的RESOLVE研究［40］；前者行术前DOS方案［多西他赛+奥沙利铂+替吉奥（S-1）］+手术+术后S-1辅助化疗vs.术后S-1辅助化疗，后者对比SOX（S-1+奥沙利铂）围手术期化疗与SOX 或XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）辅助化疗的效果。两项研究结果均提示新辅助治疗组3年无进展生存期具有显著优势；且RESOLVE 研究提示围手术期SOX 方案优于XELOX 方案。虽然现有较多Ⅱ期及Ⅲ期临床研究正在进行，以证明GC新辅助化疗的可靠性，但高质量的Ⅲ期临床研究仍然缺乏，对于新辅助化疗的治疗方案及周期仍有争议。

4.2.2 辅助治疗 有关荟萃分析表明［41］，LAGC术后辅助化疗对GC患者的生存具有显著优势。Chang等［42］对年龄≥65岁和年龄＜65岁GC患者辅助化疗效果进行的一项Meta分析显示，与单独根治性手术相比，辅助化疗显著提高非老年GC患者的OS（P＜0.001）。ACTS-GC［43］和CLASSIC［44］研究结果显示，与单纯手术相比，D2根治术后S-1单药口服或XELOX辅助化疗均可显著提高LAGC患者的3年DFS和OS。RESOLVE［40］研究结果提示D2胃切除术后辅助治疗中的SOX方案疗效并不劣于XELOX方案。基于上述研究，D2根治术后的LAGC行辅助化疗已是标准模式。

4.3 靶向治疗

目前，GC 靶向治疗的药物包括针对人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）曲妥珠单抗，血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、阿帕替尼等。曲妥珠单抗联合顺铂及S-1 已成为HER-2 阳性晚期GC 的标准方案。2019年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐雷莫芦单抗联合紫杉醇可作为GC 二线首选治疗方案。阿帕替尼可用于晚期GC 的三线治疗。但靶向治疗的受益人群有限且无明确的方法预测靶向治疗的疗效。因此，新的靶向药物的研究及检测标志物的发现是靶向治疗的研究方向。

4.4 免疫治疗

近年来程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及PD-L1 在肿瘤免疫治疗中备受关注。目前，日本批准nivolumab 用于治疗转移性G/GEJ三线及以上治疗。在Ⅰb期多中心临床研究KEYNOTE-012［45］和Ⅱ期KEYNOTE-059 研究队列1［46］中，pembrolizumab单药在先前治疗过的PD-L1阳性的转移性G/GEJ 患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。因此，2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准pembrolizumab用于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1 分的复发或转移性G/GEJ 三线及以上治疗失败的晚期G/GEJ 患者。KEYNOTE-061 研究［47］显示，pembrolizumab 对比紫杉醇二线治疗PDL1 CPS≥1 分的晚期G/GEJ 患者，并未显著改善患者的OS，但对于PD-L1（CPS≥10 分）、MSI-H、体力状况ECOG 评分为0 的患者，pembrolizumab 在改善OS 方面有更好的治疗效果且安全性更好。因此，PD-1 单抗用于晚期G/GEJ二线治疗的地位尚未确立。KEYNOTE-059 队列2 和队列3 评估pembrolizumab±化疗药物在晚期G/GEJ 腺癌的一线治疗研究中显示出良好结果［48］，基于此开展的KEYNOTE-062 Ⅲ期临床研究显示在晚期GC PD-L1 CPS≥1 分的患者一线治疗中，PD-1 单抗单药一线治疗不劣于化疗，但是pembrolizumab 联合化疗并未明显获益，但由于客观缓解率（objective response rate，ORR）稍有获益，其在转化治疗中的作用，仍需临床研究证实。对于CPS≥10 分的患者，联合化疗组显示出有临床获益的趋势。PD-1/PD-L1抑制剂对年轻GC患者疗效尚未明确。研究报道，PD-L1 在年轻GC 患者肿瘤组织中的表达显著高于老年GC 患者，提示年轻GC 患者可能对PD-1/PD-L1 抑制剂治疗更为有效［49］。未来亟待进一步探索如何通过生物标志物等筛选免疫治疗获益的人群以及免疫治疗与何种化疗药物联用效果更好，进行个体化精准治疗，让GC患者从免疫治疗中长期获益。

5 结语

关于年轻GC 患者的预后尚存争议，行手术治疗的患者预后是否受年龄的影响尚未明确。年轻GC患者预后相对较好，可能因其身体状况较好，对手术或化疗耐受性较好，合并症和术后并发症发生率低于中老年组，这可能会给年轻GC 患者带来生存优势［32］。Wang等［50］对3 930例根治性GC切除术后患者进行回顾性分析，包括手术时年龄≤40 岁的患者342例（8.7%），提示尽管年轻GC 患者肿瘤侵袭性更强，复发率更高，但年轻GC 患者的5年OS 比老年患者长。另有研究表明年龄并非独立的不良预后因素，年轻GC患者与年老GC患者的OS相似［36］。但也有研究表明［6］，年轻GC患者预后不如老年患者，并将其预后不良归因于延迟诊断和固有的侵袭性、扩散快、易转移等肿瘤生物学特性。

综上所述，相比老年GC患者，年轻GC患者接触致癌物的机会更少，且有其特殊的基因学改变和临床病理特征。因此，研究两者之间的差异，更多地从基因学改变探索生物标志物，进而筛选免疫治疗的获益人群，为进行个体化精准治疗提供指导。