规范化临床试验模式在肿瘤学专业学位硕士研究生临床教学中的应用

2020-01-11李沂泽孔胜男王筱雯张红梅

中国医药导报 2020年2期

李沂泽孔胜男王筱雯张琼博伦张红梅

空军军医大学西京医院肿瘤科，陕西西安 710032

为满足国家发展对高层次应用型专业人才的需要，国家教育部于2009 年开始扩大范围招收以应届本科毕业生为主的全日制（医学）硕士专业学位研究生[1]，至今已十年。开展专业学位医学硕士研究生教育，在国家经济社会建设、研究生教育体制改革及研究生个人发展层面均有重要意义。空军军医大学是国内较早开设临床肿瘤学课程的医学院校之一，多年来积极探索、尝试新型专业学位硕士研究生培养模式，进行课程教学改革。近年来，在肿瘤学专业学位硕士研究生培养过程中，引入了以规范化药物临床研究为牵引的新型教学模式，走出了以往医学专业学位硕士研究生培养过程中临床工作与课题研究时间分配冲突的困境，不仅夯实了研究生临床诊疗工作的基本技能，还为其临床科研工作能力的提升提供了良好的平台。

1 应用规范化临床试验教学模式的必要性

中国国家药品监督管理总局的《药品临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP）对临床试验的定义是：“临床试验，指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。”一项临床试验的完整周期包括试验方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告[2]。整个过程需要多个学科参与，包括临床医学、检验、伦理学、信息技术、法律、管理和医学统计学等[3]，多方面人员包括申办方、研究者、受试者、临床协调员（clinical research coordinator，CRC）[4]、临床研究助理（clinical research associate，CRA）[5]、伦理人员、统计学家、项目管理人员等。

我国的药物研发起步晚，整体研究水平与发达国家相比一直存在较大差距，临床研究结果在国际上认可度不高。再加上我国人口众多、医疗资源紧缺、新药国内审批上市速度较慢，国内患者对新药的可及度远不及国外患者。近年来，随着国家支持力度的增加、药企创新研发能力的增强、临床科研团队的不懈努力，我国在药物临床试验领域取得了显著发展，无论临床研究设计水平，还是研究理念都积极向国际先进水平靠拢。

肿瘤的治疗需要药物和技术的不断创新，在目前所有药物临床试验中，抗肿瘤药物相关临床试验占比最多，尤其是分子靶向药物、免疫检查点抑制剂药物等。这些新型药物和技术在应用于临床之前，都需要进行高质量的临床研究来验证其安全性和有效性[6]。抗肿瘤药物的临床试验在受试者选择、试验方案设计、伦理、疗效与安全性评价等方面具有一定的特殊性和标准化流程[7]，对临床试验的各个环节、各方参与人员都有着更高的标准和更严的要求。

研究者团队作为药物临床试验的主体，其临床科研素质直接关系到临床试验的质量[8]。肿瘤学专业学位硕士研究生在今后的学习工作中参与临床试验工作的概率非常大，其教学目标在于培养理论联系实际、科研与临床并重的高素质肿瘤专科人才，以加强肿瘤防治力量、适应社会需求[9-10]。目前，针对医学专业学位研究生，国内广泛展开了住院医师规范化培训和临床医学专业学位研究生“双轨合一”的教育模式[11]，但各院校培养侧重点不同，差异较大，没有统一的考核标准。专业学位硕士研究生的培养既不同于住院医师规范化培训，也不同于学术型硕士研究生培养，除需学习临床知识技能，更需培养其临床科研思维及能力。但就目前现状而言，专业学位硕士研究生培养过程中，科研思维薄弱、创新性和独立性不强、带教不规范、如何与住院医师规范化培训更好的衔接等问题都较为常见[12-13]。针对肿瘤学专业学位硕士研究生，在常规教学模式基础上开展规范化临床试验教学模式，使其尽早参加临床试验相关学习，参与临床试验相关工作，与专业学位硕士研究生的培养目标不谋而合，既可以突破传统硕士培养过程中“重科研、轻临床”的弊端，也可以避免将专业学位硕士培养简单等同于“住院医师规范化培训”的错误认识，防止走向“重临床、轻科研”的另一极端。更重要的是，可以为我国药物临床试验进行人才储备，保证我国药物研发事业的可持续发展。

2 规范化临床试验教学模式的具体实施

空军军医大学肿瘤学专业学位硕士研究生的大体培养框架采用第1 学期白天参加临床实践，晚上及周末进行课堂理论知识学习，从第2 学期开始进行临床课题研究并继续临床实践，第3 学年进行毕业答辩。经过几年的探索实践，我们发现在研究生临床实践期间，在常规的教学模式如讲授式教学方法（lecture-based learning，LBL）、以问题为基础的教学法（problem-based learning，PBL）、案例教学法（case-based learning，CBL）等基础上，加强其参加药物临床试验质量管理规范培训、参与药物临床试验研究方案的设计、组织实施、记录、分析、总结和报告等过程的学习，可以在积累丰富临床经验的同时提高其临床科研能力。下文主要介绍以药物临床试验为牵引的教学模式，其他常规教学模式不再赘述。

2.1 初始阶段——引导研究生在临床工作中自学，掌握临床科研的基本技能

2.1.1 专题讲座入科后举办专题讲座，请通过GCP培训的经验丰富的教员对研究生进行临床试验相关知识的讲授，包括各期临床试验意义、抗肿瘤药物临床试验与其它临床试验的异同、抗肿瘤药物临床试验设计原则、实施流程、伦理原则、不良事件上报程序及相应处理、受试者管理、病例报告表（case report form，CRF）填写方法、数据录入等，使研究生对抗肿瘤药物临床试验及受试者管理有一个整体的初步认识。

2.1.2 专人带教由通过GCP 培训的教员带教，结合本科正在进行的临床试验，选择不同期别、不同瘤种的具有代表性的临床试验进行教学。引导研究生学习该瘤种目前的标准诊疗方案、国内外研究进展、治疗困境、研究空白等，从而了解该项临床试验立项的目的所在。鼓励研究生参加临床试验方案讨论会、启动培训会等，学习如何设计临床试验解决临床问题。要求研究生尽可能地参与受试者筛选入组、知情同意、具体治疗方案实施、常规随访、药物不良反应监测、不良反应上报及处理、病例报告表填写、数据录入等过程，这样会接触到很多经过反复论证、设计严谨的试验方案，耳濡目染下就掌握了临床试验的基本研究流程和操作规范[14]。此阶段的教学重点首先在于使研究生掌握肿瘤科临床诊疗工作要领以及最大程度地参与临床试验的各个环节，其次学习临床试验设计的整体思路。与此同时，引导研究生积累典型临床病例、发现问题，为后期临床研究课题设计积累素材。

2.1.3 研究者手册的应用研究者手册可为此阶段研究生自学提供很好的帮助。以A 药治疗晚期胃癌Ⅲ期临床试验为例，研究者手册可提供：①A 药的物理、化学、药学性能的简要介绍，使研究生对该药的作用机制有初步认识。②A 药的临床前研究结果，包括药物代谢动物实验、药效临床前研究、毒性动物实验研究结果等，使研究生对该药的药代动力学、抗肿瘤作用的细胞动物实验、短期和长期毒性以及毒性靶向性均有进一步认识。③A 药的临床研究结果。Ⅰ期临床试验结果：A 药在人体内的安全性、药代动力学、生物利用度等研究结果；Ⅱ期临床试验结果：A 药对目标适应证患者的治疗作用和安全性，使研究生对该试验的研究设计和制订给药方案的依据有一定的认识。④A 药的使用信息，包括制剂规格、给药方法、推荐剂量、储存条件。⑤A 药的不良反应分类、分级及处理，该部分知识学习对研究生管理临床试验受试者以及普通患者都非常实用。⑥A 药同类产品的国内外研究资料摘要。总体来讲，研究者手册对研究药物给出了简明扼要的从基础实验到临床试验的相关信息，通过同类药物的横向对比学习，可以快速掌握同类药物在理化性质、作用机制、适应证、禁忌证、不良反应等方面的异同，通过纵向深入拓展学习，可为后续参与临床试验的设计、实施、分析、报告等环节奠定扎实基础。我们鼓励研究生根据研究者手册中给出的要点，结合网络资源，包括下载相关试验已发表论文、登录美国临床试验数据库以及中国临床试验注册中心等网站进行学习，并可组成学习讨论小组，每1～2 周由研究生轮流汇报学习情况，包括参与临床试验工作所学所得、积累的典型病例、临床工作中发现的问题等，导师可逐步引导研究生提出科学问题、寻找解决问题的方法以及进行毕业论文选题、试验方案设计等。

2.2 后期阶段——引导研究生进行毕业课题的设计、实施，注重临床科研思维能力的提升

经过初始阶段的锻炼，研究生对肿瘤科日常诊疗工作以及小到临床试验的每个环节，大至临床试验的整体设计都有了切身体会。后期阶段除对受试者及其他患者的常规管理工作，最主要的就是引导研究生进行毕业课题的设计、实施，注重其临床科研思维能力的提升。此阶段建议加强研究生参加临床试验方案讨论会、启动培训会、中期汇报、结题会议等环节的学习。讨论小组的汇报更不可或缺，此阶段汇报的重点转为自身课题方案设计、具体实施情况、试验数据统计、毕业论文撰写等，做到研究生及时汇报、导师及时把关，避免上述过程中出现偏差时研究生意识不到、导师不知情。

3 规范化临床试验教学模式的应用效果

3.1 “学”的促进作用

3.1.1 临床方面由于肿瘤患者以及抗肿瘤药物自身的特殊性，使抗肿瘤药物的临床试验更加复杂，对于受试者的管理有很多特殊要求[15]。相较于普通肿瘤患者地管理，参与抗肿瘤药物临床试验受试者的管理能使研究生得到更加系统、规范、全面、严格的专科临床培训。在这个过程中，不仅是对其问诊查体、综合分析检查结果、给出诊疗意见、认知疾病之间相互关系[16]等常规临床实践能力的培养，更锻炼其有原则、有计划地管理患者、处理突发状况的能力，同时对伦理原则、合理用药原则、及时上报不良事件等方面有更进一步的体会。临床实践能力的培养，不在于管理患者的数量，而在于将每位患者管精、管细，勤于思考，举一反三。对于任何一位肿瘤患者，从接诊之初的病史、查体、辅助检查结果等相关病例资料的收集，到综合评估制订治疗方案，对研究生来说都是一个学习-实践-再学习的不断积累的过程。参与受试者筛选入组的工作，不光是对临床试验入组标准、排除标准的字面认识，更要求研究生不仅要熟悉患者当前的治疗情况，更要知晓针对该种肿瘤目前美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南给出的治疗推荐是什么，证据等级如何，患者有无治疗禁忌等，使研究生能养成及时跟进临床新进展的习惯。在肿瘤治疗理念和手段飞速发展的时代，这种“活到老、学到老”的习惯必不可少。对临床试验受试者的管理，不仅包括具体治疗方案的实施，还包括药物不良反应的监测、对症处理、院外随访等，可以培养研究生严谨的工作作风，更是对其医患沟通能力、处理临床问题的综合素质的提升，并且参与CRF 的填写、数据录入等工作，可使其养成积累临床资料的习惯，为其进行自身课题研究乃至今后的临床科研工作打下扎实的基础。

3.1.2 科研方面科学研究是医学不断发展的基础[17]，是专业学位硕士研究生学习阶段不可或缺的关键环节，也是其必须具备的基本素养[18]。对肿瘤学专业学位硕士研究生的培养并不能简单的等同为住院医师规范化培训，在科研方面也不能等同为学术型硕士研究生培养，而更多的是要重视与临床实践相结合的临床科研能力的培养[19]。但专业学位硕士研究生学习任务重、时间紧，如何安排好临床实践工作和自身课题研究、学位论文撰写是目前培养过程中存在的最主要的问题。参与抗肿瘤药物临床试验受试者管理工作可成为解决这一矛盾的有利方法。参与临床试验及受试者的管理不但涵盖了对肿瘤患者的日常管理工作，还包含了对研究生进行临床科研的基本素质、良好习惯的培养，锻炼其提出医学问题并能设计研究方案探讨、解决问题的能力，为其临床科研思维及能力的提升提供了良好的平台，并增强了其在参与临床试验工作中的伦理准则意识、法律意识，为其进行毕业课题设计以及今后的临床科研工作提供了指引和帮助。

3.2 “教”的促进作用

专业学位硕士研究生教育在培养目标、理念、模式方面有自身的特点，与学术型硕士研究生的培养有很大差别。导师对专业学位硕士研究生教育的科学定位、对其教育规律的准确把握都将关系到研究生培养的质量[20]。所以专业学位硕士研究生教育不光是对研究生自身素质的高要求，更是对导师教学素质的高要求。目前导师将专业学位硕士研究生简单地等同于住院医师或者学术型硕士研究生培养的情况仍然存在。事实上，研究生参与抗肿瘤药物临床试验受试者管理，不仅对研究生的学习很有帮助，而且对导师的教学工作也有很好的促进作用，有利于导师将临床教学和科研教学融为一体，既节省了时间，更重要的是培养了研究生从临床中发现问题、查阅文献、提出研究课题、解决问题的能力，锻炼了研究生的临床科研思维能力。

3.3 对提高药物临床试验质量的促进作用

质量是药物临床试验的核心与灵魂[21]。提高我国药物临床试验质量，缩小与发达国家之间的差距，对促进我国药物研发、造福患者非常必要。研究者团队是药物临床试验的主体，其临床科研素质是保证临床试验顺利完成的最基本也是最重要的条件之一。研究生在今后的学习工作中参与临床试验工作的概率非常大，鼓励其尽早参加临床试验相关学习，思想上高度重视药物临床试验，加深对GCP 知识的理解，熟悉临床试验实施流程等，不光是对其自身素质的提高，更是为我国药物临床试验的可持续发展进行人才储备。