《女性抗栓治疗的中国专家建议》解读

2020-01-11刘梅林付志方

中国心血管杂志 2020年5期

刘梅林付志方

100034 北京大学第一医院老年内科

心血管疾病是女性致死、致残的主要原因，与血栓密切相关。中华医学会心血管病学分会女性健康学组和中国医师协会心血管内科医师分会女医师工作委员会组织相关专家制定《女性抗栓治疗的中国专家建议》(简称“专家建议”)[1]，涉及女性血栓性疾病的病理生理特征、女性抗栓治疗的临床研究和女性抗栓治疗的建议三部分内容，针对女性随着月经周期、妊娠、绝经等生理状态的变化，体内凝血状态不断变化[2]的病理生理特点，聚焦女性的药物代谢、临床表现和防治动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)抗栓治疗的特殊性进行了系统阐述，旨在促进我国女性血栓性疾病的防控工作，本文对此专家建议进行解读。

1 女性血栓性疾病的病理生理特征

女性血小板活性和凝血蛋白基因转录受雌激素调控，女性使用避孕药、激素替代治疗、基因和环境因素均可导致血栓的风险增加。脑静脉窦血栓(cerebral venous thrombosis，CVT)70%以上为女性，高发年龄31～50岁，多见于口服避孕药及妊娠女性。妊娠期存在高凝状态、静脉血流缓慢和血管壁损伤，容易形成深静脉血栓，导致妊娠期静脉血栓栓塞疾病(venous thromboembolism，VTE)风险较非妊娠期增加5倍以上。女性外科手术后、服用避孕药物和乳腺癌放射治疗均导致血栓栓塞风险升高，VTE更多表现为肺栓塞。女性乳腺癌患者血栓栓塞风险增加，放射治疗时心脏的平均辐射剂量与未来心血管事件间存在线性关系。女性心血管疾病发病年龄晚于男性5～10年，绝经期女性心血管病患病率增加，发生心血管事件及死亡的风险更高。女性急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)更多见斑块侵蚀、自发性冠状动脉夹层和冠状动脉痉挛，女性妊娠期发生急性心肌梗死的风险较非妊娠女性增加3～4倍。然而，女性脂肪多、肌肉少，药物吸收、代谢更快等生理特点导致出血风险增加[3]。

2 女性抗血小板治疗的一级预防

有关ASCVD一级预防早年的荟萃分析显示，阿司匹林减少心血管事件、增加出血风险，降低女性缺血性卒中和男性心肌梗死的风险。近年的荟萃分析显示，与对照组比较，阿司匹林不降低全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡风险，降低非致死性心肌梗死、短暂性脑缺血发作和缺血性卒中风险，增加非致死性出血风险，亚组分析未发现性别差异。

WHS研究入选39 876例≥45岁的健康女性，随机给予阿司匹林隔日100 mg或安慰剂治疗，平均随访10年的结果显示，阿司匹林降低缺血性卒中的风险，不降低主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)风险，增加严重胃肠道出血的风险。后续研究计算15年阿司匹林降低心血管事件/出血等绝对风险，≥65岁女性亚组心血管事件、缺血性卒中的风险降低，绝对获益超过了出血风险。阿司匹林一级预防研究(ASCEND、ARRIVE、ASPREE)未显示阿司匹林的获益，而出血风险增加，其中ARRIVE、ASPREE研究的亚组分析显示男女患者间主要终点及出血风险无显著差异。

基于以上研究证据，不建议女性常规服用阿司匹林预防心脑血管病。2019年美国心血管病学会/美国心脏协会心血管疾病一级预防指南[4]建议，40～70岁心血管高风险(综合考虑患者存在的ASCVD危险证据，增强危险的因素如严重的早发心肌梗死家族史、血糖血脂或血压水平无法达标、冠状动脉钙化积分显著升高等)、低出血风险的人群可考虑使用小剂量阿司匹林(75～100 mg/d)进行ASCVD一级预防(Ⅱb推荐)，任何年龄的高出血风险人群[年龄>70岁，有消化道出血或溃疡史、其他部位出血史，血小板减少，凝血障碍，慢性肾脏病，合并使用其他增加出血风险药物，如非甾体抗炎药、激素、华法林或非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC)]均不建议服用小剂量阿司匹林进行ASCVD一级预防。我国女性心血管疾病一级预防缺乏阿司匹林大规模临床研究的证据，基于我国女性较西方人群体型瘦小，阿司匹林的剂量可考虑50 mg/d、肥胖及超重女性75～100 mg/d，应格外关注出血风险的评估和监测。多个国内外指南或专家建议指出，先兆子痫的高危孕妇应于12孕周开始服用阿司匹林50～100 mg/d，不建议哺乳期服用小剂量阿司匹林之外的其他抗血小板药物。由于女性乳腺癌放疗患者发生心血管事件的风险增加，可考虑服用小剂量阿司匹林进行心血管病一级预防。鉴于其他抗血小板药物缺乏一级预防获益的证据，不建议用于心血管疾病预防。

3 女性抗血小板治疗的二级预防

抗血小板治疗降低冠心病患者死亡、心肌梗死和缺血复发的风险。国际抗栓临床试验(ATT)协作组对16个阿司匹林二级预防随机试验的荟萃分析显示，阿司匹林显著降低冠状动脉事件和卒中风险，无明显性别差异。与男性比较，女性更少服用抗血小板药物且依从性差、抗血小板治疗的出血[5]和死亡风险更高、溶栓治疗颅内出血的发生率增加。此外，女性心血管事件复发的绝对风险高于男性。尽管女性冠心病患者从双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)中获益，但出血风险增加、对抗血小板治疗的依从性差影响了女性获益。多项研究提示，ACS女性抗栓治疗的出血风险高于男性，高出血风险女性缩短DAPT时程可能获益。

氯吡格雷相关随机双盲试验(包括CURE、CREDO、CLARITY-TIMI 28、COMMIT和CHARISMA)的荟萃分析显示，氯吡格雷降低男性心肌梗死、卒中和总死亡风险，而ACS女性患者仅降低心肌梗死风险，不降低卒中和总体死亡风险，且出血风险增加更高。一项对107 126例ACS患者的荟萃分析显示，与单服用阿司匹林比较，联用氯吡格雷降低男性的MACE事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)，而女性无更多获益且出血风险增加。女性患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂出血风险更高。阿司匹林、氯吡格雷联用利伐沙班减少ACS患者复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)，但增加出血风险。

阿司匹林是心血管疾病抗血小板治疗的基本药物，推荐稳定冠心病女性长期服用阿司匹林75～100 mg/d，ACS及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)女性应坚持DAPT治疗6个月，高出血风险的患者DAPT可缩短至3个月，之后评估血栓、出血风险等因素后确定DAPT时间。所有患者均应监测出血风险，必要时调整抗血小板药物的剂量和疗程。

4 女性抗凝治疗

在我国女性心脑血管疾病死因中，卒中是缺血性心脏病的1.5倍。Framingham研究显示，女性房颤患者发生卒中和死亡的风险更高。瑞典100 802例非瓣膜性房颤患者的研究显示，女性发生缺血性卒中的风险高于男性[6]。加拿大≥65岁的39 398例男性和44 115例女性房颤患者的研究显示，老年女性卒中风险高于男性。Thompson等对691 906例房颤患者(48.5%为女性)的分析显示，女性抗凝治疗率明显低于男性。与单纯房颤患者相比，乳腺癌合并房颤患者的卒中风险更高，而抗凝治疗率更低。

多数女性房颤患者应进行抗凝治疗，启动抗凝治疗前应进行血栓栓塞及出血风险评估，当获益超过风险时使用。非瓣膜病房颤女性患者，CHADS20分或CHA2DS2-VASc 1分不推荐抗凝治疗，CHA2DS2-VASc 2分可从抗凝治疗中获益，CHA2DS2-VASc评分≥3分时推荐服用NOAC或华法林[国际标准化比值(INR)2.0～3.0]抗凝治疗[7]。

研究显示，女性服用华法林发生出血、脑血管意外及系统栓塞的风险高于男性。女性携带细胞色素酶CYP2C9*1/*3基因型和INR不稳定是华法林导致出血的独立预测因素。与华法林比较，女性服用NOAC发生颅内出血和全因死亡的风险更低，缺血性卒中、系统性栓塞及消化道出血的风险无差异。服用NOAC的患者抗栓疗效及出血事件无明显性别差异。

育龄女性口服抗凝药可能加重子宫异常出血，应谨慎使用，在抗凝治疗前应排除妊娠并进行避孕咨询。CVT、VTE患者应给予抗凝治疗。有VTE病史的女性，产前及产后应使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)预防VTE。制定妊娠期抗栓治疗方案时需考虑药物对母亲、胎儿的影响，还应考虑妊娠期生理变化对药物吸收、代谢的影响，在治疗过程中应严密监测，及时调整药物剂量。研究显示LMWH不通过胎盘，在乳汁中的浓度低，妊娠期女性使用LMWH安全有效。妊娠期若需抗凝治疗，推荐使用LMWH，需快速逆转抗凝作用或严重肾功能不全时可使用普通肝素。华法林可通过胎盘屏障，有潜在致畸并可能引起胎儿出血，建议血栓栓塞风险极高的患者(例如心脏机械瓣置入术后)在妊娠期前、后3个月使用LMWH，妊娠中期可使用华法林或LMWH。尚无妊娠和哺乳期女性服用NOAC的安全性和有效性研究，不推荐妊娠期女性服用。