心房颤动导管消融围术期及术后长期抗凝策略的研究进展

周磊 张晓红 程鹏 杨洋

230061 安徽医科大学第三附属医院 合肥市第一人民医院心内科

心房颤动(简称“房颤”)是最常见的心律失常，随着年龄增长，发病率不断增加，造成巨大的医疗负担。虽然房颤的诊治已取得长足的进步，但其仍是卒中、心力衰竭和心血管疾病死亡的主要原因之一。口服抗凝药已作为预防血栓栓塞的常规治疗，但在导管消融围术期及术后长期使用抗凝药仍不确定。维生素K拮抗剂华法林是临床应用最为广泛的抗凝药物，抗凝效果明确，但也存在一定的局限性，如存在个体差异、治疗窗窄、易受多种食物药物影响、需频繁监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)和出血风险相对较高等。近年来各种非维生素K拮抗剂口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)相继出现，扩大了治疗范围，同时也使围术期抗凝策略更具挑战性。因此，本文将近年来国内外房颤导管消融围术期及术后长期抗凝策略的研究现状阐述如下。

1 术前抗凝策略

1.1 桥接与不间断华法林抗凝

超过3周的不间断有效抗凝是左心房器械和消融能量输送的先决条件，必要时应行经食道超声心动图除外心房血栓，不能耐受者可考虑行心内超声。传统地，华法林抗凝治疗将在消融前3～5 d停止，在消融手术之前和之后使用肝素或依诺肝素“桥接”。但这种方法与较高的出血风险相关，特别是在血管通路部位，此后不间断华法林进行房颤导管消融成为趋势，其血栓栓塞并发症较少，并且不会导致出血并发症增加[1-2]。因此，消融术前应用华法林的患者采用不间断抗凝的围术期抗凝策略也得到了指南推荐。由于目前仍有不少患者使用华法林治疗，因此关于围术期华法林使用的探索从未停止。Xing等[3]研究显示，对于年龄>70岁的房颤患者，围术期使用连续低强度华法林抗凝(使INR控制在1.5～2.0)在预防围术期血栓栓塞并发症方面与标准强度华法林(使INR控制于2.0～2.5)一样有效，且出血事件较少。围术期低强度的华法林抗凝策略是否对于老年或出血风险较高的患者可行尚需进一步验证。

1.2 不间断NOACs和最小间断NOACs抗凝

近年来NOACs的不断开发并应用于临床，表现出良好的应用前景。目前已有多项研究显示，与不间断华法林相比，术前不间断NOACs可明显降低死亡、缺血性脑卒中和大出血风险，如达比加群酯RE-CIRCUIT研究[4]、利伐沙班VENTURE-AF研究[5]、阿哌沙班AXAFA-AFENT5研究[6]等。尽管艾多沙班ELIMINATE-AF研究[7]显示出不同的结果，艾多沙班组上述不良事件发生率高于华法林组(2.7%比1.7%)，但差异无统计学意义。

多项研究探讨了不间断NOACs抗凝策略的安全性和有效性。早期的一项荟萃分析纳入了25项研究，包括9 881例导管消融患者，结果显示围术期不间断华法林和NOACs(包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)的血栓栓塞并发症发生率无显著性差异(RR=1.39，95%CI：0.91～2.14，P=0.13)，而使用NOACs的患者出血并发症明显减少(RR=0.67，95%CI：0.54～0.84，P<0.001)[8]。Romero等[9]的荟萃分析纳入了4项随机对照试验，包括1 716例导管消融患者，也得到了相同结果，不间断NOACs与不间断华法林的主要出血事件无显著性差异(RR=0.54，95%CI：0.29～1.00，P=0.05)，小出血事件(RR=1.11，95%CI：0.82～1.52，P=0.50)、血栓栓塞事件(RR=0.74，95%CI：0.26～2.11，P=0.57)和术后无症状脑栓塞(RR=1.06，95%CI：0.74～1.53，P=0.74)亦无显著性差异。真实世界的研究结果同样令人鼓舞。Kojima等[10]观察了376例导管消融患者，围术期均采用不间断抗凝策略，其中不间断华法林组68例和NOACs组308例(包括达比加群、阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班)，结果显示在整个围术期和第1次门诊就诊前NOACs组血栓栓塞事件少于华法林组(0.3%比2.9%，P=0.03)、出血事件无显著性差异(1.9%比4.4%，P=0.23)。既往直接口服抗凝药因缺乏特异性拮抗剂备受质疑，基于近年研究结果，依达赛珠单抗(Idarucizumab，达比加群的特异性拮抗剂)和Andexanet alfa(可逆转利伐沙班等Ⅹa拮抗剂抗凝作用)均已获得美国食品药品监督管理局批准，可用于危及生命出血或紧急手术[11-12]。随着拮抗剂的广泛使用，直接口服抗凝药的安全性可得到进一步提升。

Nogami等[13]和De Heide等[14]的研究显示，房颤导管消融围术期最小间断的NOACs策略(术前中断1～2次剂量)不会增加血栓栓塞事件，并且与不间断华法林相比，出血并发症更少。一项日本研究显示，围术期间断或不间断NOACs抗凝方案的症状性血栓栓塞和主要出血事件的风险均较低，无症状脑缺血性病变和轻微出血事件发生率相似[15]。鉴于以上研究结果，最小间断NOACs策略是否适用于所有导管消融患者尤其是那些出血风险较高的患者(如老年、肾功能不全或抗凝药物蓄积患者)尚未可知。因此，最小间断NOACs策略是否会使患者获益仍需大型随机临床试验验证。

2 术中抗凝策略

术中由于器械(导管、间隔穿刺)相关损伤，消融能量的组织损伤及转复窦性心律时血流动力学改变使患者血栓栓塞风险增加。因此，合理的抗凝对于保证手术安全性至关重要。静脉使用肝素是术中抗凝最为常用的方法，一般要求维持活化凝血时间(activated clotting time，ACT)在300～400 s。2017年美国心律学会/欧洲心律协会/欧洲心律失常学会/亚太心脏节律协会/拉美心脏起搏与电生理协会(HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE)联合颁布的《心房颤动导管和外科消融专家共识》推荐术中房间隔穿刺前或穿刺即刻给予肝素，并维持ACT至少300 s，以300～350 s为佳[16]。术中肝素用量应根据患者体重和术中INR值调整以达到目标ACT。有研究显示，使用不同抗凝方案术中达到目标ACT所需时间和肝素用量可能有所不同。Nagao等[17]观察了869例连续房颤导管消融患者，NOACs组499例(包括达比加群、利伐沙班和阿哌沙班)和华法林组370例，结果发现达比加群和阿哌沙班达到目标ACT所需的平均时间明显长于华法林和利伐沙班(60 min和70 min 比 8 min和9 min，P<0.001)。RE-CIRCUIT研究[18]比较了不间断达比加群和华法林在导管消融术中肝素剂量的差异，观察的396例患者，达比加群酯组191例，华法林组205例，结果发现两组术中达到目标ACT所需肝素量无显著性差异(12 402 IU比11 910 IU)。虽然目前尚无正式的指南或共识，但这些数据具有重要意义。由于ACT不能用于监测NOACs抗凝强度，因此在NOACs逐渐广泛应用的时代，术中肝素用量有待进一步商榷，NOACs不间断抗凝方案下术中ACT的安全目标值亦尚不清楚。

3 术后的抗凝策略

3.1 术后早期的抗凝

左房消融后存在血栓形成状态，部分原因是停滞(尤其是急性窦性心律逆转后)、心内膜促炎和促凝血激活，这种促凝血状态可持续数周[19-20]。研究显示成功进行导管消融术后，左房功能短暂障碍，左房发生逆向形态学重构，并且直到术后3个月才恢复至基线水平[21-22]。因此，应考虑在最小或不间断的情况下重新开始抗凝治疗至关重要，并持续至少1～3个月。梅奥中心一项涉及6 886例导管消融患者的大型临床试验研究显示，成功消融患者卒中总体风险较低，而消融术后口服抗凝药(oral anticoagulants，OAC)停药常见，并且与前3个月内心原性栓塞风险增加有关[23]。因此，所有患者持续OAC至少3个月，高风险患者无限期持续OAC似乎是最安全的策略。现行指南推荐，术后应尽早启动抗凝并至少维持2个月，计划应用NOACs者，若术前未抗凝或应用抗凝药而停药者，术后止血完成后3～5 h即启用NOACs；计划应用华法林者，在启用华法林时与低分子肝素或肝素桥接重叠，直至目标INR范围[16]。

3.2 术后复发及无症状房颤的抗凝

虽然导管消融技术不断提高，但术后房颤的复发率仍然很高，且缺乏早期的诊断，往往发现时已有脑卒中事件发生，因此早期识别对于房颤的预后评估意义重大。Tilz等[24]对161例阵发性房颤患者进行了前瞻性研究，发现单次导管消融10年成功率为32.9%，多次消融的成功率为62.7%。对于持续性房颤导管消融的成功率可能更低，复发率更高。韩国一项注册研究纳入1 548例连续性房颤导管消融患者，随访1年时619例房颤复发，929例维持窦性心律[25]。然而，该研究在随访过程中未分析心电图和动态心动图监测的无症状房颤发作，这可能会低估房颤的复发率。因此，从远期来看，房颤导管消融术后的复发是常见的，且部分为无症状房颤复发。研究显示，房颤负荷与卒中风险增加有关[26]，并影响患者的远期预后[27]。未来导管消融术后停用抗凝药应明确房颤是否复发以及复发后的房颤负荷情况。持续心电监测对于房颤导管消融后的长期随访是一个有价值的工具，可大大提高有症状或无症状房颤的检出率，这可能对消融术后患者的抗凝治疗有重要意义。若监测结果显示导管消融确实成功，可考虑停用抗凝药物；对于发生频率较低的患者可以采用间断抗凝策略；而对于高频率高风险人群予以更加积极的抗凝策略。

3.3 术后远期的抗凝

目前尚不清楚导管消融治疗房颤是否会降低卒中风险，房颤消融术后是否需要长期抗凝治疗亦是备受争议。而术后长期抗凝治疗需要考虑的因素有：(1)导管消融术后房颤复发和无症状房颤；(2)卒中风险的高低；(3)房颤导管消融可导致左房功能受损，增加血栓形成风险。理论上讲，如果能够确定房颤导管消融成功，左房功能恢复，房颤转为窦性心律也就不需要继续抗凝。然而，房颤消融的重要局限性在于并不能使所有的患者达到根治的效果。现行指南建议，房颤消融术后是否继续抗凝治疗取决于患者卒中风险的高低，而无关消融手术的成功与失败[16]。国内外有关房颤消融术后长期抗凝的研究结论不尽一致，且多为回顾性或观察性研究，缺乏多中心的随机对照试验。

Kawaji等[28]回顾性分析了1 206例导管消融患者，平均随访(5.0±2.5)年，随访率99.3%。结果发现，脑卒中和大出血的10年累计发生率分别为4.2%和3.5%，1、3、5和10年的OAC停药率分别为34.6%、53.4%、58.0%和61.9%。由此可见术后停药率是很高的，而大部分患者即使停止服用OAC，10年卒中和大出血的发生率也很低。然而，德国的一项注册研究对460例成功行导管消融的患者，平均随访489(453～782)d，结果发现既往卒中患者停用抗凝药后栓塞事件发生率显著高于既往无卒中的患者(4.3%比0.3%)[29]。

多项荟萃分析评估了导管消融术后停用或不停用抗凝对预后的影响。Atti等[30]对9项观察性研究进行了系统分析，共纳入3 436例成功导管消融术后的患者，所有患者CHA2DS2VASc评分均≥2分，其中1 621例术后3个月停用抗凝药，1 815例继续服用抗凝药。结果显示，两组的脑血管事件风险和全身血栓栓塞无显著性差异，而持续口服抗凝药与大出血风险增加相关(RR=6.50，95%CI：2.53～16.74，P=0.000 1)。Romero等[31]对5项队列研究进行了荟萃分析，评估了房颤导管消融术后口服抗凝药与血栓栓塞事件和颅内出血的相关风险，却得出了相反的结果。研究纳入3 956例导管消融患者，平均随访(39.6±11.7)个月后发现，CHA2DS2VASc评分≥2分的患者继续口服抗凝药可使血栓栓塞风险降低59%(RR=0.41，95%CI：0.21～0.82)，但颅内出血风险增加(RR=5.78，95%CI：1.33～25.08)；而对于CHA2DS2VASc评分≤1分的患者继续口服抗凝药未显著获益。鉴于以上结果，我们还无法得出确切的结论，未来如何平衡血栓栓塞和出血风险仍是我们研究的重点。正在进行的STABLED(STroke Secondary Prevention With Catheter Ablation and Edoxaban for Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation：STABLED Study)研究将验证导管消融能否在标准抗凝治疗基础上进一步减少卒中风险(NCT03777631)。正在进行的OCEAN(Optimal Anticoagulation for Higher Risk Patients Post-Catheter Ablation for Atrial Fibrillation Trial，OCEAN)试验将探索房颤导管消融术后高危患者最佳抗凝方案，预计2021年结束(NCT02168829)。

4 小结与展望

关于房颤导管消融抗凝管理的证据逐渐增多，导管消融围术期抗凝“无桥接”成为趋势。NOACs的临床应用不断推广，其安全性和有效性始终是临床关注的要点。心电监测对于房颤导管消融术后效果的评估至关重要，但心电监测指导抗凝治疗策略是否为理想选择尚需循证学证据进一步验证。此外，不同的消融策略是否可以减少卒中风险尚未可知。总之，抗凝治疗决策时需平衡缺血与出血风险，最终实现临床净获益。

利益冲突：无