低三碘甲状腺原氨酸综合征及同型半胱氨酸与老年妇科肿瘤患者预后的关系

朱传安 冯中涛 朱家彬 刘烨

(1济宁市第一人民医院医学检验科，山东 济宁 272111；2山东省立医院西院区神经内科)

一般发现，慢性心力衰竭和肿瘤患者血清甲状腺素水平会发生相应变化，出现低三碘甲状腺原氨酸(T3)综合征〔1，2〕。有文献报道头颈部肿瘤、恶性淋巴瘤、肝癌、胰腺癌〔3〕等患者同型半胱氨酸(Hcy)浓度异常增高。为探讨甲状腺激素、Hcy在恶性肿瘤中的异常变化是否具有普遍性及与疾病严重程度的关系，本文对部分老年妇科肿瘤患者甲状腺激素、Hcy、叶酸、维生素(Vit)B12水平进行了监测，以探讨其变化和彼此的相关性及与疾病预后的关系。

1 资料和方法

1.1研究资料 选取2013年3月1日至2016年1月10日济宁市第一人民医院肿瘤科收治的老年妇科肿瘤患者68例为观察组，均为游离(F)T3降低和(或)总(T)T3降低和(或)叶酸降低、Hcy升高者，均经CT、磁共振成像(MRI)、内窥镜、B超、病理学、血清学指标证实。根据国际妇科联合会(FIGO)2009和美国癌症联合会(AJCC)TNM临床分期制定的标准，卵巢癌19例(Ⅰa期3例，Ⅲa期11例，Ⅳ期5例)，子宫内膜癌12例(Ⅰa期4例，Ⅱb期4例，Ⅲb期2例，Ⅳa期2例)，宫颈癌16例(Ⅰa期4例，Ⅱa期5例，Ⅲb期4例，Ⅳa期3例)，乳腺癌21例(Ⅰ期3例，Ⅱa期7例，Ⅲc期5例，Ⅳ期6例)。年龄60～83(平均70.53)岁。以同期住院的甲状腺激素和Hcy、叶酸、VitB12均在参考范围内的59例老年妇科肿瘤患者为对照组，其中卵巢癌12例(Ⅰa期3例，Ⅲa期5例，Ⅳ期4例)，子宫内膜癌10例(Ⅰa期1例，Ⅱa期3例，Ⅲb期3例，Ⅳa期3例)，宫颈癌15例(Ⅰa期3例，Ⅱa期4例，Ⅲb期4例，Ⅳa期4例)，乳腺癌22例(Ⅰ期5例，Ⅱa期6例，Ⅲc期6例，Ⅳ期5例)，年龄60～84(平均71.08)岁。两组均无吸烟、嗜酒及喝咖啡习惯者，无心脑血管、肝、肾、肺疾病，无糖尿病、甲状腺疾病及精神疾病，未服用影响叶酸和Hcy代谢及甲状腺功能的药物。

1.2血样采集和检测 所有患者于入院第2天术前或化、放疗前清晨空腹抽自凝血10 ml。甲状腺激素和叶酸、维生素B12采用美国Beckman Coulter unicel DXI800化学发光仪测定。Hcy采用美国雅培公司i1000SR化学发光仪测定。

1.3对所有患者住院期间和出院后电话随访12个月，将预后分为死亡、病情加重、病情好转。

1.4统计分析 采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验、Spearman相关分析、有序多分类Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组Hcy、甲状腺激素、叶酸、VitB12变化 与对照组比较，观察组FT3和TT3及叶酸水平显著降低(P<0.05)，游离甲状腺素(FT4)水平、VitB12没有显著变化(P>0.05)。卵巢癌FT4显著降低(P<0.05)。观察组Hcy较对照组显著升高(P<0.05),卵巢癌和宫颈癌、乳腺癌、子宫内膜癌Hcy均显著降低(P<0.05)。Ⅲ～Ⅳ期肿瘤患者FT3、TT3较Ⅰ～Ⅱ期显著降低(P<0.05)，Hcy显著升高(P<0.05)。见表1、2。

表1 观察组与对照组Hcy、甲状腺激素、叶酸、VitB12水平

与对照组比较：1)P<0.05

表2 观察组肿瘤不同分期甲状腺激素、Hcy、叶酸、VitB12水平

与Ⅰ～Ⅱ期比较：1)P<0.05

2.2老年妇科肿瘤患者随访及预后分析 随访12个月，无失访，其中病情好转61例，病情加重48例，死亡18例。单因素分析显示：FT3降低、TT3降低、Hcy升高、叶酸降低分别与预后有关(P<0.05)。见表3。

2.3老年妇科肿瘤患者一年内预后因素有序多分类Logistic回归分析 以预后(0=好转，1=病情加重，2=死亡)为因应量，FT3(0=3.8～7.0 pmol/L，1=<3.8 pmol/L)、TT3(0=1.25～2.73 mmol/L,1=<1.25 nmol/L)、Hcy(0=Hcy≤10 μmol/L，1=Hcy>10 μmol/L)、叶酸(0=>4.5 ng/L,1=<4.5 ng/L)为自变量。结果显示：病情加重与病情好转患者相比，FT3降低、TT3降低、叶酸降低的患者病情加重；Hcy升高患者病情加重。死亡与病情好转相比，FT3降低、TT3降低、叶酸降低的患者预后更可能是死亡；Hcy升高的患者更可能是死亡。观察组死亡率(19.12%)显著高于对照组(8.47%)(χ2=13.45，P=0.001)。见表4。

表3 对照组、观察组患者预后单因素分析结果〔n(%)〕

表4 老年妇科肿瘤患者预后因素有序多分类Logistic回归分析结果

续表4 老年妇科肿瘤患者预后因素有序多分类Logistic回归分析结果

2.4观察组Hcy与FT3、叶酸的相关性 FT3与Hcy呈显著负相关(r=-0.61，P=0.023)。叶酸与Hcy呈显著负相关(r=-0.53，P=0.041)。

3 讨 论

血清FT3、FT4水平变化是判断甲状腺功能的重要指标。研究发现〔4〕，恶性肿瘤患者常伴有低T3综合征，并认为T3、甲状腺素(T4)的改变与肿瘤患者的预后有关。恶性肿瘤患者甲状腺激素的变化具有普遍性。中晚期肿瘤患者(Ⅲ～Ⅳ期)FT3、TT3、Hcy水平较早期(Ⅰ～Ⅱ期)变化更加显著。本研究发现FT3和TT3降低及Hcy增高与病情加重和死亡显著相关。我们认为FT3、TT3、Hcy可作为评估老年妇科肿瘤患者预后的指标，对新诊断的肿瘤患者检测甲状腺激素、Hcy水平十分必要。

老年妇科肿瘤患者低T3综合征可能与Ⅰ型(5′-脱碘酶)及Ⅲ型脱碘酶活性和浓度下降致T4转化成T3减少、下丘脑-垂体-甲状腺轴异常及甲状腺激素结合球蛋白的改变及多种细胞因子(如白细胞介素-6等)释放增多有关。目前被认为是严重疾病时机体的一种自我保护作用〔5〕，降低代谢，减少蛋白质消耗，有利病情恢复。有学者建议，低T3临床上不宜早期用外源性甲状腺激素干预〔6〕。随访发现，一般随病情好转甲状腺激素水平会逐渐恢复正常，如治疗后不能恢复正常的则预后不良。本文认为，老年妇科肿瘤患者是否补充甲状腺激素，在未得到统一答案前，动态监测、个体化治疗是比较合理的选择。

Hcy为蛋氨酸代谢的中间产物，通常蛋氨酸脱甲基，并经蛋氨酸合成酶催化，叶酸、VitB12 参与，重新合成蛋氨酸。如体内叶酸、VitB12缺乏和(或)N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性可引起Hcy升高。研究发现，雌激素对Hcy有影响，绝经后妇女Hcy增高〔7〕。Hcy可通过促进氧自由基和过氧化氢形成引起血管内皮损伤而被视为心脑血管病独立危险因子〔8〕。但Hcy升高也可引起神经毒性、细胞毒性，造成细胞基因改变，引起细胞增殖异常而出现癌性病变〔9〕。本文提示Hcy、叶酸与老年妇科肿瘤相关。文献报道〔10〕，Hcy浓度越高，患乳腺癌风险越大。MTHFR基因C677T纯合子(TT)突变，能增加子宫内膜癌风险〔11〕。引起老年妇科肿瘤患者Hcy升高的原因一方面与年龄增大、绝经后雌激素缺乏有关，另一方面，肿瘤细胞快速增殖对叶酸、VitB12需求增大，造成机体叶酸、VitB12供应相对不足，降低蛋氨酸循环速度，引起Hcy浓度升高。研究认为，蛋氨酸循环速度降低或叶酸缺乏等原因引起S-腺苷蛋氨酸缺乏，使DNA甲基化受影响，DNA整合、修复受损，使原癌基因被激活引起肿瘤发生发展〔12〕。由此推测低叶酸水平和高Hcy水平可能先于肿瘤产生并促进肿瘤的发生。

本研究提示甲状腺激素降低，酶活力降低，造成Hcy代谢降低，使Hcy积聚升高。另一方面甲状腺激素降低使机体代谢降低，胃酸分泌减少，可造成叶酸、VitB12消化吸收障碍，Hcy代谢受阻，引起Hcy浓度增高。因此，甲状腺激素降低成为Hcy升高的又一原因。本文推测Hcy可能通过参与氧化应激反应、影响5′-脱碘酶活性及其细胞毒性等途径引起FT3、TT3减少。至于Hcy与甲状腺激素的直接关系还有待进一步研究。