基于大黄的肝毒性探讨其临床的合理运用

姚 杨，贾英杰，邓仁芬，谢红霞，李小江，孔凡铭

大黄是中药“四维”之一，临床常用以攻逐宿食，荡涤肠胃，推陈致新。《景岳全书》云：“人参，熟地者，治世之良相也；附子，大黄者，乱世之良将也。”张景岳将大黄比作“良将”，以形容其药性之猛，又云“病而至于可畏，势非庸庸所济者，非此四物不可。”可见其性猛烈但疗效明确，用药对证可效如桴鼓。现代药理研究发现，大黄的主要有效成分为蒽醌衍生物，有调节胃肠功能、保护心脑血管、免疫调节等诸多药理作用[1]，同时其有效成分中的大黄素、鞣制类物质具有肝毒性，不合理应用可引起肝损害[2]。由于大黄药效迅速、明确，在临床易被滥用和误用。随着其不良反应报道的增多，大黄的不良反应越来越受到国内外的关注。一项针对187例中草药相关肝损伤(herb induced liver injury, HILI)的前瞻性研究报道，在导致HILI的中药汤剂及中成药组方中，大黄排在第3位[3]。如何减轻大黄的肝毒性，减少肝损害不良事件的发生，同时达到疗愈疾病的目的，是现代中医临床实践值得思考和研究的。

1 药性记载

古代本草认为大黄味苦性寒，对其毒性没有统一的认识。《本经》中将大黄列为下品，云：“味苦，寒，无毒。主下瘀血，血闭，寒热，破癥瘕积聚，留饮，宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏。”《本草便读》云:“大黄，沉降下行。苦寒有毒。通肠涤胃”。《名医别录》云:“大寒，无毒。平胃下气，除痰实，肠间结热，心腹胀满，女子寒血闭胀，小腹痛，诸老血留结”。《药性赋》形容其性味：“其性沉而不浮，其用走而不守。”可见其苦寒之性既能荡涤肠胃，亦能损伤脾胃功能，致使各种毒副反应发生，这与现代药理学的研究结果相符。

2 大黄肝毒性机制及特点

毒性实验发现大黄中的鞣质成分及以大黄素、芦荟大黄素大黄酸和大黄素甲醚为代表的蒽醌类物质有引发肝毒性的潜在风险。其导致肝毒性的机制比较复杂，一般与大黄影响线粒体功能障碍，脂肪酸代谢功能异常，谷胱甘肽代谢减少有关。此外，大黄运用于临床时，给药剂量、患者的年龄和性别差异也是影响大黄肝毒性暴露的重要因素。

2.1 损害线粒体功能 大黄中的蒽醌类物质能够损害线粒体功能导致肝脏毒性。Lin等[4]的研究表明，大黄素主要通过抑制线粒体呼吸链复合物的功能来影响氧化磷酸化途径，导致半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)增加，线粒体膜电位降低，活性氧水平升高以及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)合成紊乱等，最终导致线粒体损伤和肝细胞凋亡。CCK-8测定表明芦荟大黄素以剂量依赖和时间依赖的方式降低HL-7702细胞的活力。进一步免疫印迹试验表明，芦荟大黄素剂量依赖性地上调了Fas、p53、p21、Bax/Bcl-2比例和裂解的caspase-3、caspase-8、caspase-9的水平，随后促进聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的裂解，导致肝细胞凋亡和肝损伤[5]。

2.2 抑制谷胱甘肽（GSH）合成 GSH是细胞内重要的调节代谢物质，可直接使自由基还原成酸性物质，加速自由基的排泄，具有清除肝脏代谢中有害物质的能力[6]。大黄素被吸收并进入肝细胞时与半胱氨酸（合成谷胱甘肽的重要物质之一）连接形成半胱氨酸加合物，从而降低了半胱氨酸的浓度并抑制了谷胱甘肽的代谢合成[7]。由于GSH的消耗，肝细胞的抗氧化能力下降，且大黄素浓度越高，GSH代谢功能障碍越严重，引起的肝损伤程度越大[8-9]。

2.3 影响脂肪酸代谢 大剂量的大黄摄入会引起脂肪酸代谢紊乱并诱发肝损伤。酰基肉碱是脂肪酸代谢重要的辅酶，能促进脂肪酸氧化。在人肝细胞HL-7702细胞毒性试验中发现大黄素处理后血清酰基肉碱水平显著增加，说明大黄素可能通过影响脂肪酸的代谢发挥其肝毒性的作用[10]。

2.4 大黄肝毒性特点

2.4.1 性别差异 Wu等[11]用大鼠连续28 d口服大黄素[60、150 mg/(kg·d)]来评估大鼠肝毒性和毒代动力学的性别差异时发现，大黄素对于雌性大鼠的肝毒性显着高于雄性大鼠，在大黄素处理过的雄性大鼠中，观察到较高表达的多药耐药相关蛋白2（MRP2）和较低的肝毒性。大黄素能诱导HepG2细胞中MRP2的表达升高，并降低UDP-葡萄糖醛酸转移酶2B7(UGT2B7)mRNA和蛋白表达水平。故推测大黄素在肝毒性和毒代动力学方面的性别差异可能是通过调节体内UGT2B7和MRP2介导的。一项系统评价发现在15～78年龄段内的中草药相关肝损伤(Herb-induced liver injury, HILI)患者中，女性HILI患者较多[12]。另一项HILI的临床特征分析发现140例HILI患者中，女性占比为67.14%，提示女性患者或有更高的HILI易感性[13]。临床中，女性更易盲目使用大黄泻下通便。故对于女性患者，可适当减少大黄用量，并提醒其在医师的指导下正确使用大黄，预防其潜在的肝毒性。

2.4.2 年龄差异 Wang等[14]用大黄总提取物分别给予幼年大鼠和成年大鼠持续5周。然后进行组织病理学和生化检查后发现，幼年和老年大鼠对大黄的耐受性有明显差异，老年大鼠对大黄的肝脏毒性较幼年大鼠更为敏感，并由此推断，大黄的肝损伤作用与年龄有关，易感性随年龄增加而增加。提示临床医师对老年人用大黄时需严格控制用量和时间。临床对于老年便秘者，必要时使用外用敷脐的方法也可达到疗效[15]。

3 减毒方法

3.1 炮制减毒 徐大椿在《制药论》中说“凡是药力强者，药性无有不偏，偏则有利必有害。”炮制可以改变药性及内在成分及结构，合适的炮制品能提高疗效的、减轻毒性[16]。常见的大黄炮制品包括熟大黄、酒大黄、大黄炭、醋大黄等。《医方集解》中记载“大黄苦寒峻猛”、“加以蒸晒，则药性缓和”，诸多研究亦认为经过炮制后，大黄的毒性作用大大的降低[17]。王伽伯等[18]采用对应分析多元统计学方法研究大黄炮制减毒的“量-毒”规律发现大黄炮制品的毒性低于生品，其毒性随大黄的剂量升高而增加。各炮制品组偏离空白组的距离以生大黄最大，其次分别为醋大黄、酒大黄、熟大黄、大黄炭、清宁片，炮制程度与其减毒作用的强度密切相关。史黎萍等[19]研究发现：醋蒸和清蒸两种炮制方式可以有效地降低大黄的遗传毒性。

临床中应用时，生大黄具有攻积、泻火、解毒等作用，故对于实热便秘、高热、血瘀、产后淤血腹痛、或外用治疗烧伤、便秘时，可选用生大黄。酒大黄能清上焦实热，其泻下作用较生大黄减弱，用于治疗各种原因引起的咽喉肿大、牙龈肿痛。大黄炭止血功能较好但其泻下作用微弱，常用于治疗肠道出血、咯血等出血证[20]。

3.2 配伍 合理的配伍不仅能增强药物的治疗作用，同时可以降低有毒中药产生的不良反应[21]。大黄与甘草相伍可见于大黄甘草汤、调胃承气汤等。陈艳琰等[22]研究甘草对不同剂量大黄“泻下攻积”效应及不良反应的调和之性时发现，大黄的用量在《中国药典》高限2倍及8倍时可见小鼠的肝细胞空泡变性、肝细胞水肿及灶性炎细胞浸润，小鼠的ALT、AST升高，且剂量越高，肝细胞变性程度越严重，配伍甘草后能减轻大黄导致的肝细胞空泡变性及炎性浸润。柴宝娟等[23]研究大黄与甘草、黄连配伍前后有效成分的变化，结果表明大黄经过配伍后蒽醌类成分的含量显著降低，与黄连配伍降低幅度最大，推测蒽醌类成分是大黄配伍减毒的主要物质基础。观察大黄配伍后对大鼠的毒性影响，结果显示给药2周后ALT、AST、肌酐升高，30 d后各项指标持续升高，且肝脏出现轻度嗜酸性病变及轻度水肿。除与甘草配伍外，大黄与炙甘草、黄连配伍后及在泻心汤中均显示大黄肝肾毒性有所降低，表明大黄经配伍后在一定程度上可减轻其肝毒性。

4 注意事项

4.1 药证相对，把握药量 研究发现不同炮制品的大黄随着剂量的增加其肝肾毒性也越明显，具有显著的“量-毒”关系[19]。现代药理研究表明，生大黄在3～15 g用量时，未见明显不良反应[24]。有经验的临床医家使用大黄时常超过标准剂量，张锡纯[25]重用大黄治疗疔毒，常量至两许（37.2 g左右）以通大便。朱良春善用生大黄20～30 g治疗病情危重而无条件血透的肾功能不全、尿毒症患者[26]。李炳茂教授在辨证的基础上重用大黄20～30 g治疗反复痤疮、远端型肌肉不良等疑难病，均能收效[27]。葛晨等[28]研究不同剂量生大黄对胃肠肿瘤病患者术后胃肠道功能的影响时发现，试验组随着生大黄剂量的增加，肠鸣音恢复时间、肛门排气和排便时间均提前。当生大黄剂量≤0.9 g/(kg·d)每天给药两次时，腹泻的次数未随着剂量的增加而增多。探知大黄给药剂量为0.9 g/(kg·d)时胃肠肿瘤术后患者的胃肠道功能恢复最佳，不良反应少。张骏等[29]回顾47例重症急性胰腺炎患者的临床资料发现剂量与疗效并非完全是正向关系，40 g剂量的大黄即有较好的治疗效果。

《黄帝内经》有“有故无殒”之理论，强调运用有毒药物时，注重药证相符。故有经验者运用大黄可不拘泥于安全剂量，而以治病为要。但缺少经验的临床医师在用药时仍需谨慎，准确辨证的同时关注患者本身的风险因素，如年龄、性别、既往用药史等，合理选用炮制品和配伍药物，以确保其安全性。

4.2 药物联用，注意监测 中草药与西药联用可能导致更高的肝损害风险，一方面西药本身含有肝毒性成分，如降胆固醇的他汀类药物会导致肝损害[30]，另一方面中药通常作为复合的汤剂形式给药，其中可能存在某一味药物含有肝毒性成分。由于临床治疗过程中往往中药与西药联用，应追问其近期用药情况，减少肝损害风险。如恶性肿瘤患者化疗期间使用中药时常减少毒性药物的使用比例，更多运用解毒药物，以减轻其肝肾损害。目前尚无高级别的循证证据显示预防性使用保肝药物能降低患者肝损伤发生率，故不推荐预防性用药来预防或降低药物性肝损害的发生[31]，所以监测肝损伤是预防肝损害的主要方法。中华医学会药物性肝损伤诊断和治疗指南也提示，对于具有潜在肝病或多种肝损伤原因的患者，在使用具有潜在肝毒性的药物时，应更频繁地监测肝损伤[32]。对长期使用大黄治疗慢性疾病的患者定期进行监测，能更好地预防药物性肝损害的发生。

5 结语

近年来，随着中草药及其相关产品被世界各地广泛使用，中草药引起的肝损害在国内外引起广泛关注。调查显示[33]，约27%的肝损害与中药和膳食补充剂有关，是造成中国大陆患者肝损伤的主要原因。大黄是临床常用中药，其含有的蒽醌类等物质已被证实存在肝毒性。为了安全地应用大黄，除了对大黄的毒性机理进行深入研究外，临床医师需要了解大黄药理毒理学研究成果，认识其毒性特点，以便更好地预防大黄对其敏感人群可能产生的不良反应。临证过程中，根据疾病的具体情况，选择其合适的炮制品及配伍方药，同时在治疗过程中密切关注其症状必要时监测生化指标，可在保证大黄安全性的同时充分发挥其治疗作用。