中药单体及复方治疗酒精性肝损伤的研究进展

胡晓阳，孙爽，李响，赵启腾，郭钟秀，朴圣爱

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

ALD是长期大量饮酒导致的肝脏疾病,包括脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化等[1]。肝脏可以耐受轻度饮酒，但随着饮酒量的增加，它会导致肝脏代谢功能紊乱。初始阶段包括脂肪在肝细胞中的积聚，通常称为脂肪肝或脂肪变性。如果这个阶段不停止饮酒，有时会导致酒精性肝炎。随着酒精的持续摄入，酒精性肝病会发展为严重损害肝细胞的“酒精性肝硬化”[2]。酗酒导致全球每年约250万人死亡，占总死亡率的4%尽管酒精中毒与60多种疾病有关，但酒精中毒的大多数死亡率是由ALD引起的[3]。ALD的发病机制在概念上可分为(1)乙醇介导的肝损伤;(2)对损伤的炎症免疫反应;(3)肠道通透性和微生物组分的变化[4]。相关研究表明ALD的发病机制及疾病进展可能与酒精及其代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用、炎性介质、氧化应激、细胞凋亡、免疫介导和细胞因子等多种因素有关[5]。

中医认为ALD的病因主要包括饮酒因素，体质因素，饮食因素，情志因素等。其病机主要包括脾胃受损、湿热内盛、气滞血瘀、气血失运、邪气日久、入血伤阳[6]。在治疗上，西医多对症处理、戒酒、保肝治疗等等，但尚无特异性的治疗药物，这些治疗方法可以缓解临床症状，而中药单体及复方在治疗ALD方面具有明显的优势和特点[7]。大量研究表明，中药的活性成分对ALD具有潜在的治疗益处，而其潜在机制有助于炎症、氧化应激和促凋亡信号通路的调节[8]。本文就近年来中药单体及复方治疗ALD的作用机制及实验研究进展进行如下论述。

1 中药单体及其提取物的实验研究

许多研究已证实,大量单味中药对ALD具有较好的防治作用，例如葛根[9]、五味子[10]、鸡血藤[11]、鳖甲[12]、黄芩[13]、三七[14]、白芥子[15]、乌药[16]、枸杞[17]、丹参[18]、蛇床子[19]、厚朴[20]和桔梗[21]等。

1.1 黄芪

黄芪性味甘，微温。归脾，肺经。具有补气升阳、固表止汗、利水消肿等功效。现代医学研究证实黄芪具有保护心血管、增强免疫力、抗衰老、保护肝肾等作用[22]。曹洪敏[23]研究黄芪粗提物对小鼠急性ALD的保护作用，检测小鼠体内的肝脏指数，血清中天冬氨酸氨基转移酶 (AST)和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)，肝脏中总胆固醇(TG)和甘油三酯(TC)的含量，并通过HE染色法观察小鼠体内脂肪变性和肝脏损伤情况。结果显示黄芪提取物能够起到对小鼠ALD的保护功能。

1.2 白芍

白芍性味苦、酸，微寒。归肝、脾经。具有养血调经，平抑肝阳，柔肝止痛等功效。研究表明白芍具有保肝，增强应激能力，抑菌等药理作用。Zhou Y等[24]采用长期酒精灌胃法诱导小鼠ALD，并检测肝损伤相关指标。病理结果表明，白芍多酚可减轻酒精性肝细胞损伤。定量聚合酶链反应(qPCR)和Western blot结果显示，白芍多酚上调神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn-SOD)、过氧化氢酶(CAT)和下调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的mRNA(信使核糖核酸)和蛋白表达。

1.3 尖叶假龙胆

尖叶假龙胆Gentianellaacuta(Michx.) Hulten是龙胆科一年生草本植物, 又名苦龙胆。其全草入药, 味苦、性凉, 具有清热利湿，利胆退黄的功效[25]。研究发现,尖叶假龙胆中的主要化学成分环烯醚萜类化合物具有保肝、抗炎等药理活性[26]。胡晓阳等[27]采用酒精灌胃法建立大鼠ALD模型，用不同剂量尖叶假龙胆提取液灌胃, 于实验末测定大鼠肝体比值, 血清中AST、ALT活性, 肝匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性。结果显示尖叶假龙胆对慢性ALD有明显的防治作用。

1.4 琴叶榕

陆阳存等[28]研究琴叶榕对大鼠急性ALD的保护作用与机制研究。结果显示琴叶榕具有降酶保肝、促进脂质代谢及抗氧化应激和硝化应激等药理作用。分子机制结果提示琴叶榕可以抑制核转录因子-κB(NF-κB)炎症信号通路中关键蛋白的表达，起到抗炎的药理作用。

1.5 短穗兔耳草

单佳铃等[29]探讨藏药短穗兔耳草提取物抗慢性ALD大鼠的作用机制，测定各组大鼠血清中AST，ALT，TC， TG及肝脏GSH水平；酶联免疫吸附(ELISA)检测大鼠血清中白细胞介素-1β(IL-1β)水平；蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肝脏中Toll样受体(TLR2)，髓样分化因子88(MyD88)，NF-κB和 NOD样受体蛋白3(NALP3)蛋白的表达；苏木素-伊红(HE)染色观察肝脏病理学形态改变。结果显示藏药短穗兔耳草对酒精诱导的慢性ALD大鼠具有保护作用，其机制可能与TLR/MyD88/NF-κB和NALP3信号通路有关。

1.6 玉米黑粉菌多糖

张永红等[30]观察了玉米黑粉菌多糖对小鼠急性ALD的保护作用。按 12 mL/kg 50%酒精灌胃建立大鼠急性ALD模型，造模成功后禁食不禁水 16 h，检测血清中ALT、AST、碱性磷酸酶(AKP)的含量及病理切片。结果显示玉米黑粉菌多糖可有效保护肝细胞，可降低酒精对肝细胞的损伤。

1.7 槲皮素

槲皮素是植物性食物中一种黄酮类物质, 具有抗氧化、抗炎、抗癌、保护ALD等生物学效应[31]。周晓娟等[32]研究槲皮素对大鼠慢性ALD的保护作用。将大鼠随机分为对照组、模型组和槲皮素低、中、高剂量组，采用白酒灌胃的方法建立大鼠ALD模型，给予不同剂量槲皮素混悬液保护。12周后测定大鼠血清TG、ALT和AST及肝组织匀浆中SOD 、GSH 和丙二醛 (MDA)，观察肝脏组织学变化。结果表明槲皮素对ALD具有保护作用，其机制与槲皮素减轻活性自由基介导的脂质过氧化反应，提高抗氧化系统的能力有关。钟瑾等[33]发现槲皮素可通过诱导I型血红素氧合酶生成以及抑制炎症介质产生来预防和治疗ALD。

1.8 四氢叶酸

赵超等[34]探讨四氢叶酸对小鼠慢性ALD的保护作用。造模成功后，计算小鼠肝的脏器系数，检测血清中AST以及ALT含量，测量肝组织中MDA含量及SOD活性，光镜下观察肝脏组织病理学改变。结果显示四氢叶酸作为一碳单位转移酶系的辅酶，可以减轻和改善慢性ALD。

2 中药复方的实验研究

大量研究表明，例如肝脾调补方[35]、茵芩清肝汤[36]、八宝丹[37]、加味茵陈蒿汤[38]、解酒护肝方[39]、加味四逆散[40]、柔肝固肠方[41]、菊杞保肝胶囊[42]、栀子大黄汤[43]、五味子护肝片[44]、醒酒护肝口服液[45]和复方银杏制剂[46]等在临床和实验研究方面对ALD均具有较好的防治作用。

2.1 健脾疏肝解毒方

孟爱红等[47]研究健脾疏肝解毒方(生黄芪、白术、泽泻、茵陈、柴胡、川楝子、片姜黄、丹参、枳椇子、葛根、半夏)抗ALD作用研究，造模成功后检测血清中血清AST、ALT、TC、TG水平以及肝脏中MDA含量、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-PX)活力的影响。结果显示健脾疏肝解毒方能通过增强机体的抗氧化能力，减少脂质过氧化而减轻酒精引起的肝组织损伤。

2.2 三七护肝胶囊

吕晓君等[48]采用灌胃50%乙醇的方法建立小鼠急性ALD模型，研究不同剂量(1.35、0.90和0.45 g/kg)的三七护肝胶囊(三七、西洋参、葛根)对ALD小鼠血清中ALT、AST含量，以及肝匀浆中MDA、SOD、GSH、TG含量，并观察肝脏病理组织形态学变化。结果表明三七护肝胶囊能抑制脂肪在肝细胞内堆积, 改善小鼠肝细胞脂肪变性程度，对抗肝脏自由基的脂质过氧化，对ALD具有较好的保护作用。

2.3 枳葛解酒保肝方

陈丰等[49]将大鼠随机分为空白组、模型组、阳性药组(0.36 g/kg)和枳葛解酒保肝方(葛根、枳椇子)高、中、低剂量(18、9、1.8 g/kg)组。以浓度为50%的无水乙醇 (以蒸馏水稀释) 灌胃6周，建立大鼠ALD模型，以复方蛋氨酸胆碱片为阳性药，各给药组分别给予相应药物干预。检测血清及肝组织中MDA、GSH含量, SOD活性。结果显示枳葛解酒保肝方具有一定的增强SOD、GSH等内源性抗氧化酶的抗氧化能力，抑制自由基介导的脂质过氧化反应对肝脏损伤的作用。

2.4 七味净肝灵

张可锋等[50]研究七味净肝灵(牛大力、黑老虎、叶下珠、地耳草、白花蛇舌草、甘草和虫牙药)对ALD大鼠的保护作用及作用机制。结果发现，七味净肝灵对ALD有明显的保护作用，其保肝作用可能与抑制氧化应激、炎症反应和调控, 兔抗白细胞分化抗原14(CD14)、NF-κB蛋白表达有关。

2.5 保肝颗粒

张英莉等[51]研究保肝颗粒(葛根、五味子)对小鼠急性ALD的保护作用，检测小鼠血清ALT、AST、总胆红素(TBIL)、TG、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)及肝脏组织石蜡切片HE染色观察组织病理学改变。结果显示保肝颗粒对小鼠血清中ALT、AST、TG和LDL的含量抑制明显，但对TBIL的含量抑制不明确，能有效促进HDL生成，改善肝细胞水肿及炎性浸润，从而能达到对ALD的保护。

2.6 九味肝泰胶囊

闫嘉茵等[52]研究九味肝泰胶囊(三七、姜黄、五味子、大黄、黄芩、郁金、蜈蚣、山药、蒺藜) 对急性ALD小鼠的保护作用及其机制。结果表明九味肝泰胶囊中、高剂量组，能够显著降低小鼠肝指数，降低肝脏脂肪变性情况，小鼠血清中的ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)和血清谷酰转肽酶(GGT)都有明显回落,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量升高，TC、TG和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量降低,肝组织中SOD、GSH-Px和谷胱甘肽S转移酶 (GST) 活性显著提高,MDA含量下降明显。此外，九味肝泰胶囊还抑制了小鼠肝组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α),IL-1β(白介素-1β)mRNA的表达，降低了肝组织匀浆中TNF-α和IL-1β的含量。九味肝泰胶囊对小鼠ALD有防治作用，可能与其调节脂质代谢，抗脂质过氧化,减少肝组织促炎因子的表达有关。

2.7 苦参素胶囊

方慧等[53]研究苦参素胶囊对小鼠急性ALD的保护作用。测定血清中ALT、AST、TC、TG、ALP、乳酸脱氢酶(LDH)含量。测定肝组织中SOD活性、MDA含量。其作用机制可能与清除自由基抑制脂质过氧化反应有关，通过增强体内氧化系统和抗氧化系统之间的动态平衡，提高细胞膜的稳定性，从而达到保护肝细胞的目的。

2.8 仁和解酲汤

汪丙柱等[54]研究仁和解酲汤(葛花、枳椇子、人参、豆蔻、砂仁、白术、茯苓、六神曲、陈皮、黄连、生姜、丁香、生甘草)对小鼠急性酒精中毒肝损伤的干预作用。实验结果表明，仁和解酲汤能明显改善灌酒后小鼠的行为，降低血清ALT、AST水平,增强SOD、GSH-Px、乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)活性,降低MDA的含量，明显改善ALD后的组织结构，降低NF-κB蛋白的表达。提示仁和解酲汤对小鼠急性ALD的保护作用与稳定细胞膜、增加抗氧化能力、减少脂质过氧化反应的产物、增强乙醇代谢酶活性，从而减轻炎症反应相关。

有关研究表明，除中药及提取物和中药复方制剂外水飞蓟素类治疗、还原型谷胱甘肽治疗、硫普罗宁联合其他药物治疗等都能有效治疗ALD[55]。

3 总结

中药单体及复方可结合体质，在辨病、辨证思想指导下对ALD进行分期论治、动态治疗,利用中药多靶点、多层次、多作用、多途径的特点,充分发挥其安全、低毒、高效的优势。中药可能是未来防治ALD新药开发的良好资源。近年来医学工作者进行了大量的有关中药抗ALD作用的研究，发现了许多作用于ALD的中药单体及复方，并经研究证实其对ALD有明显的干预和治疗效果，但中药单体及复方的作用靶点和作用机制需要进一步深入探索和研究。可以相信进一步的研究不仅能够更完整、系统、深刻地揭示中药单体及复方的作用机理，而且还提供了中药与现代科学交流融合的平台，从而能够提高中药单体及复方治疗ALD的临床疗效，发挥中药“简便、价优、副作用少”等优势和特点，更好传承和发展中医药理论，为社会创造良好的经济效益。