赤芍相关药对配伍比例与药理作用研究进展

孟广杰，刘静，朴成玉，张颖，吴修红

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

赤芍(PaeoniaeRubraRadix)为毛茛科植物芍药(PaeonialactifloraPall.)或川赤芍(PaeoniaveitchiiLynch.)的干燥根，入肝经，有活血化瘀之效。现代研究中，已采用高效液相色谱-光电二极管阵列检测器[1]、气相色谱-质谱[2]和液相色谱-质谱[3]、近红外(NIR)反射光谱技术[4]等检测手段对赤芍化学成分进行定性或定量分析，对赤芍活性成分可能降低炎症性疾病如心脑血管疾病等和氧化性疾病的发展；减少肿瘤转移和肿瘤细胞生长的治疗潜力；抑制各种病毒疾病中病毒蛋白的表达和复制；增加机体对葡萄糖的摄取等机制都进行了相关研究和论证。临床中赤芍应用广泛但多为组方，而药对是联系方与单味药的基础，即临床上依据相关规律综合临床应用形成的较为固定的配伍组合，中药药对又谓之对药、对子药、姐妹药，是配伍中的最小单位也是方的组成骨架，是临床中最频繁组方的配伍[5]。故赤芍药对的研究对赤芍配伍及临床应用意义重大。

1 川芎-赤芍

1.1 川芎-赤芍配伍比例研究

刘剑刚等[6]以血液流变学为指标，研究川芎-赤芍药对不同配比对血瘀大鼠模型的调节作用，结果发现药对中主要活性成分川芎总酚和赤芍总苷0.45 g∶0.45 g和0.21 g∶0.45 g配比时活血化瘀作用较强。顾俊菲等[7]研究芍芎组分保护缺氧损伤细胞的作用，以MDA，NO含量和SOD，LDH活性为指标，比较赤芍总苷：川芎总酚酸(10∶0，9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，0∶10)在不同配比下的差异，发现均有抗氧化作用，8∶2时抗氧化作用最好；通过对比上述不同配比芍芎组分对细胞Bcl-2、Bax蛋白表达的不同，发现赤芍总苷、川芎总酚酸8∶2时抗凋亡效果突出。

1.2 川芎-赤芍配伍药理作用

保护血管内皮细胞：顾俊菲等[7]建立细胞损伤模型，选择赤芍-川芎中主要成分：赤芍总苷和川芎总酚酸进行实验研究川芎-赤芍保护血管内皮细胞的机制，结果芍芎组分使Bax蛋白表达量降低的同时升高Bcl-2蛋白的表达量，Bcl-2/Bax值愈大愈能抑制细胞凋亡，表明川芎-赤芍作用机制是抑制细胞凋亡；试剂盒测定结果SOD升高NO，LDH，MDA含量下降，利于氧自由基清除，表明川芎-赤芍具有抗氧化的作用。

抗动脉粥样硬化：盛松等[8]研究发现芎芍胶囊使动脉粥样硬化模型家兔血清中TC、ApoB100、LDL、hs-CRP降低，上述指标与动脉粥样硬化的形成密切相关，推测作用机制可能是调节血脂、抗炎等。梁日欣等[9]研究表明，川芎和赤芍单用与合用均可降低模型大鼠血清中TC，LDL也可明显降低TG，并且增强抗氧化SOD的活性；合用新增升高NO含量和降低MDA活性的作用。结果提示：川芎和赤芍通过提高血管内皮细胞抗氧化能力治疗高血脂，降血脂是抗脉粥样硬化的重要环节。梅俊等[10]通过现代网络药理学方法分析芎芍胶囊抗动脉粥样硬化的作用机制，预测得到化合物110种，靶标基因965个，其中13个有意义，主要涉及通路53条，与动脉粥样硬化相关的通路为：炎症反应、脂质运输与降解、糖脂代谢等，芎芍胶囊可能通过抑制炎症反应、调节糖脂代谢及信号转导通路等发挥抗动脉粥样硬化作用。

治疗急性脑梗死：黄赫等[11]人实验证明川芎赤芍使急性脑梗死大鼠中信号因子相对表达量降低如：Nogo-A、ROCK mRNA、RhoA、NgR，有文献表明[12]上述信号因子限制神经细胞的迁移、扩散以及神经可塑性和轴突生长。证实川芎-赤芍有神经修复功能。马进等[13]为进一步探讨川芎-赤芍治疗急性脑梗死的机制，采用线栓法复制大脑中动脉缺血再灌注大鼠模型进行实验，结果灌胃川芎-赤芍药对后脑缺血再灌注后血管生成素-1(Ang-1)的表达显著上调，提示川芎-赤芍治疗急性脑梗死与促进血管新生因子表达和血管新生，防止缺血性损伤，保护神经细胞，改善脑血流有关。

改善血液流变学：川芎-赤芍使血瘀模型大鼠的全血黏度(高切、中切、低切)、全血还原黏度(高切、低切)、红细胞聚集指数和变形指数均显著降低，对血瘀证大鼠的血液流变学异常有较好的改善作用[14]。

1.3 川芎-赤芍配伍临床应用

临床中活血化瘀赤芍配伍活血行气川芎常用于抗动脉粥样硬化[15]，急性脑梗死，心肌梗死，冠心病，心绞痛[16-17]，心肌梗死[18]冠心病介入术后再狭窄[19]等心脑血管疾病。栗锦迁教授22个月内使用川芎-赤芍药对239次治疗胸痹[20]。

2 赤芍-当归

2.1 赤芍-当归配伍比例研究

《中医方剂大辞典》收录1 453首养血活血方中含当归，其中与赤芍配伍组成药对的有342首，比例大多为1∶1[21]。程江雪等[22]探讨在不同配比下赤芍-当归药对成分含量的变化，选择当归主要成分：香草酸、阿魏酸、藁本内酯和赤芍主要成分：没食子酸、氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药苷、1，2，3，4，6-O-五没食子酰葡萄糖、苯甲酰芍药苷、丹皮酚，10个活性成分含量测定结果表明不同配伍比例下主要化学成分含量的变化明显，赤芍-当归2∶1时最有利于10个成分的溶出。

2.2 赤芍-当归活性成分代谢研究

为阐明该药对发挥作用的药效物质基础和作用机制，丁雯等[23]采用液质联用技术追踪药对中阿魏酸和没食子酸在大鼠血浆和尿液中的主要代谢产物，结果尿液中发现14个代谢产物，血浆中发现6个代谢产物，多为Ⅰ、Ⅱ相代谢产物。研究芍药苷与芍药总苷代谢机制的结果表明，芍药苷的主要代谢途径是酯键和糖苷键的水解以及与葡萄糖醛酸的结合，代谢产物42种，已鉴定18种，其中首次在大鼠血浆中发现2种代谢物，在大鼠尿液中发现4种代谢物。研究发现芍药总苷的代谢产物24种，已鉴定11种，其中不包含芍药苷的18种代谢物[24]。

2.3 赤芍-当归配伍药理作用

改善血液流变学：复制急性血淤小鼠模型以血液流变学和凝血四项指标为参考，罗年翠等[25]比较与当归配伍药对的活血强度，结果赤芍-当归药对活血功效较强，中医理论中赤芍凉血散瘀，与补血活血的当归合用时增强了当归的活血功效。补阳还五汤对血液流变学的显著改善也印证了该作用[26]。

2.4 赤芍-当归配伍临床应用

赤芍-当归为君药的复方当归妇炎微灌肠剂广泛应用于临床盆腔炎等多种妇科频发病及顽固性病症[27]，赤芍-当归药对配伍红花、桃仁、黄芪、川芎、地龙组成的补阳还五汤益气功效具有活血化瘀、补气和通络[25]临床防治髋部骨折深静脉血栓[28]、治疗脑梗死、冠状动脉粥样硬化性[29]心脏病、动脉粥样硬化斑块[30]、脑中风偏瘫，促进脑缺血后修复[31]。糖尿病足属中医“脱疽”范畴，多由糖尿病久病入络所致，表现有寒凝血瘀证和脉络瘀阻证，均可用赤芍-当归治疗，以温络通阳、补气活血、调血祛瘀、去腐生肌[32]。

3 赤芍-牡丹皮

3.1 赤芍-牡丹皮配伍活性成分变化

研究牡丹皮-赤芍配伍增效的药效物质基础，比较牡丹皮-赤芍配伍和赤芍单味药的指纹图谱发现芍药苷配伍后的含量约增大5.3倍[33]，芍药苷在保护神经细胞、护肝、降糖、舒张平滑肌、调节免疫、抑制肿瘤细胞等方面作用显著[34]，张欢等[35]发现赤芍-牡丹皮配伍合煎后不仅芍药苷溶出率升高，没食子酸、丹皮酚溶出率也显著提升。没食子酸在抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒作用上表现突出[36]，丹皮酚则具有保护神经、保肝护肾、降糖、增强免疫力、抗心律失常、抗过敏、保护心血管、抗菌消炎的功效[37]。证实了赤芍-牡丹皮合用协同增效是基于有效成分溶出度增加。

3.2 赤芍-牡丹皮配伍药理作用

配伍增强抑菌作用：胡永金等[38]采用正交实验法研究牡丹皮-赤芍对提取物体外抑菌效果发现牡丹皮对伤寒沙门氏菌和大肠杆菌抑制作用较强，赤芍抑制李斯特氏菌作用较强。两药配伍可扩大抑菌强度。

活血化瘀作用：赤芍-牡丹皮配伍清热凉血、散瘀解毒。张欢等[35]以家兔为研究对象，探讨牡丹皮、赤芍的活血和化瘀作用发现。活血作用：牡丹皮、赤芍单用和配伍以及单煎后再混合组都能降低血小板聚集率，延长血浆凝血酶时间，都有活血的作用，其中赤芍-牡牡丹皮配伍合煎组效果最突出。化瘀作用：观察给药家兔体外的血栓溶解率和全血凝块溶解率，发现上述各组均能促进体外血栓和全血凝块的溶解，且随时间递增，赤芍-牡丹皮配伍合煎组效果最可观，48 h后抗血栓作用趋平。章丽等[39]研究发现赤芍化瘀作用强于牡丹皮，牡丹皮活血作用胜于赤芍。

3.3 赤芍-牡丹皮配伍临床应用

赤芍丹皮方临床中对于慢性湿疹的改善强于抗组胺类药物，安全可靠,疗效确切[40],赤芍牡丹皮也临床被应用于牛皮癣[41]、痤疮[42]等皮肤病的治疗。

4 赤芍-大黄

4.1 赤芍-大黄药对配比研究

孙思邈《千金方》中用于久患腹满积聚的神明度命丸首载赤芍、大黄药对，现在临床多用其活血化瘀之效，为分析研究此药对的最优配伍比例，于龙等[43]进行一系列实验，结果发现赤芍-大黄3∶1配伍出膏率最高且芍药苷含量最高，赤芍-大黄2∶1合煎液芦荟大黄素含量最高，赤芍-大黄1∶1合煎液大黄酚、大黄素、大黄酸含量均优于其他配比。药效实验测凝血时间结果是赤芍-大黄比例为3∶1时效果最为显著，最终采用加权系数分配法评估最优配比，结果为赤芍-大黄3∶1。

4.2 赤芍-大黄配伍药理作用

治疗肝衰竭的机制：张荣臻等[44-45]研究肝衰竭大鼠经给药大黄-赤芍后死亡率下降且呈剂量依赖性。继续研究大黄-赤芍配伍对肝衰竭大鼠肝组织中增殖细胞核抗原水平提示，药对和肝细胞生长素治疗作用相似，通过促进肝切除术后剩余肝细胞的增殖,肝衰竭大鼠生存率从而提高。毛德文等[46]研究肝衰竭大鼠血清中IL-6受赤芍大黄单味药和大黄赤芍药对的影响，结果发现均呈上升趋势。其中以大黄赤芍药对的提升幅度最为明显，模型大鼠的存活率最高，IL-6是肝脏增生的刺激因子，进一步证实大黄赤芍起效机制是通过促进肝细胞增殖，调高免疫。何芸等[47]在研究大黄赤芍配伍给药对模型大鼠肝衰竭血清中NO含量和肝细胞中的eNOS总蛋白和Akt的表达水平中发现联合用药可以治疗肝衰竭，可能的机制是通过调节Akt-eNOS-NO信号通路增加大鼠血清中NO的含量。冀爱英等[48]研究NO和TNFα发现大黄赤芍汤能降低NO，缓解高动力循环，升高血管的反应性。韦新等[49]研究肝衰竭模型大鼠血清中NOS、NO发现，大黄、赤芍能保护肝细胞，促进肝细胞再生，也证明了大黄赤芍可能是调控NO信号促进大鼠肝细胞的增殖，使肝衰竭大鼠生存率提高。

4.3 赤芍-大黄配伍临床应用

赤芍化瘀伍之苦寒药大黄泻热止痛，逐瘀和营。李红磊等[50]临床检测41例口服大黄赤芍汤肝硬化患者指标，发现患者肝功能各项指标明显，大黄赤芍汤对肝硬化的治疗效果显著。

5 赤芍-黄柏

5.1 赤芍-黄柏配伍药理作用

干预阿尔茨海默病机制：研究赤芍-黄柏药对干预阿尔茨海默病的作用机制，陶晓倩等[51]利用网络药理学发现药对通过调节GSK-3β、caspase-7、Bch E、m TOR等靶蛋白的表达来发挥抗阿尔茨海默病作用。

5.2 赤芍-黄柏化学成分

赤芍黄柏配伍共煎后赤芍中的芍药苷随着黄柏比例增加而增加，黄柏中的盐酸小檗碱及盐酸黄柏碱的含量随着赤芍比例升高而下降，但同时会产生其他尚未鉴定的成分[52]。

5.3 赤芍-黄柏配伍临床应用

黄柏苦寒，赤芍散瘀，配伍可入血分清热坚阴，临床用于前列腺炎[53]、千日疮[54]、二型糖尿病[55]的治疗。医院制剂如清肠合剂[56]、栀黄止痛贴[57]、苍柏祛痛胶囊[58]等也都由赤芍-黄柏配伍。

6 讨论

组方中的中药药力如何以及怎样发挥疗效，配伍关系是其关键，是决定组方功效的主要因素。药对的研究中药物的配伍比例不同，配伍关系随之发生改变，遂功效、主治各有所异。故药对配伍比例的研究意义重大。在最优配比的研究中不仅要考虑有效物质的溶出影响，而且要探索对有效物质稳定性和生物利用度的影响，可作为今后赤芍配伍研究的一种思路。

川芎-赤芍、赤芍-当归、赤芍-牡丹皮、赤芍-大黄、赤芍-黄柏药对的配伍方式为“七情”中的相须、相使配伍，物质基础研究将用现代语言解释协同增效之功，但对物质基础的研究不应只关注主活性成分的研究；中医组方与病证丝丝入扣故研究不应脱离证而单独研究药物；物质基础研究亦不应脱离人体，只关注中药本身，不关注药物与人体的相互影响。对赤芍药对的研究工作任重而道远，尤其是赤芍-牡丹皮，赤芍-大黄，赤芍-黄柏药对配方，目前研究较少，有待于进一步进行验证。