分期论治白血病异基因造血干细胞移植后肾损害一例

刘玉旋 郎睿 王新慧 梁莹 朱世荣 余仁欢

1 病例摘要

患者，女，44岁，主因“乏力1年余，间断双下肢水肿7月”于2017年3月1日就诊于中国中医科学院西苑医院肾病科门诊。症见：乏力，眼睑及双下肢水肿，腰酸痛，偶有头晕，胃脘部灼热感，口干、口苦，口渴多饮，喜冷饮，纳食一般，眠差，易醒，尿量约1000 mL/天，大便偏干，日1次。舌质淡红苔薄黄，少津，脉滑数。查体：轮椅推入，满月脸，贫血貌，精神差，双眼睑浮肿，听诊双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，腹部膨隆，移动性浊音阳性，无压痛及反跳痛，双下肢重度指凹性水肿，体重76 kg。

患者2016年1月无明显诱因出现乏力，就诊于北京大学人民医院，查血常规：白细胞170×109/L，血小板136×109/L，血红蛋白71 g/L；白细胞分类可见58%原始细胞；骨髓穿刺涂片：骨髓增生I级，原幼单核占65%；骨髓细胞免疫分型，异常髓系表型，P3占27.8%，白血病基因筛查：WT1 51.1%，PLT 3(+)，NPM 1(-)；染色体核型分析正常核型。诊断为急性髓系白血病(AML-M4/M5)，先后给予多种标准化的化疗方案治疗，期间多次复查骨髓穿刺涂片，血液学相关检测未见明显改善。

患者于2016年6月22日行异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)，供者为其胞妹，人类白细胞抗原配型10/10相合，术后采用环孢素、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)。患者在移植后2天、3天、32天、44天先后出现胃肠道感染、皮肤感染、肺部感染、胆囊炎，给予抗感染治疗后症状消失。移植后65天患者出现眼睑及双下肢水肿，尿量约600 mL/天，查24小时尿蛋白定量0.23 g/天，血肌酐76 μmol/L，考虑急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD)，给予甲泼尼龙120 mg/天静点，以及利尿等对症治疗后症状改善，出院后给予泼尼松60 mg/天口服，并以每2周5 mg剂量缓慢撤减，服用激素后出现顽固性高血压，血糖升高，患者自行减停激素及免疫抑制药物。

2017年1月27日患者再次出现眼睑及双下肢水肿，尿量约700 mL/天，纳差，查24小时尿蛋白定量9 g/天(尿量700 mL)，白蛋白29 g/L，血肌酐128 μmol/L，抗磷脂酶A2受体抗体阴性，腹部B超：右肾大小11.1 cm×4.6 cm×4.1 cm，实质厚1.5 cm，左肾大小10.2 cm×4.4 cm×4.1 cm，实质厚1.5 cm。考虑肾病综合征，先后给予他克莫司、利妥昔单抗及利尿等对症处理后尿量恢复，其后继续给予泼尼松、利妥昔单抗治疗。

2017年2月27日查24小时尿蛋白定量：11 g/天(尿量：1200 mL)；白蛋白：28 g/L，血肌酐：142 μmol/L。高血压病病史2年，最高达160/100 mmHg，目前口服硝苯地平控释片及厄贝沙坦片，血压控制可。西医诊断：(1)肾病综合征 移植物抗宿主病肾损害不除外；(2)急性髓系白血病 M4/M5 骨髓移植术后；(3)高血压。中医诊断：水肿(水热互结证)。以养阴清热、利水消肿为法，方用木防己汤合玉女煎加减，处方：生石膏30 g、粉防己15 g、生地40 g、川牛膝10 g、知母15 g、黄连10 g、竹茹10 g、牡丹皮15 g、陈皮10 g、车前草30 g、茯苓30 g、炒白术10 g，水煎服，日1剂，早晚分服。并给予鲤鱼汤：莲子肉30 g、赤小豆30 g、生黄芪30 g、砂仁20 g、生姜20 g、放入鲤鱼1条，浓煎100 mL，每周2～3次。中医调护：避风寒，节饮食，慎起居。

2017年4月6日二诊：患者诸症较前好转，精神可，仍有口干，尿量可，约1800 mL/天，大便干，体重71 kg，舌红苔薄黄，脉滑。继服前方。

2017年6月18日三诊：患者眼睑及双下肢水肿明显减轻，乏力明显好转，可自行行走30米，口干、渴缓解，食欲仍欠佳，偶有反酸，腹胀，小便调，大便稀溏，日1～2次，体重68 kg，舌质淡红苔白，脉沉弦。辅助检查：24小时尿蛋白定量6 g/天(尿量1800 mL)，白蛋白35 g/L，血肌酐131 μmol/L。辨证为脾虚湿滞证，以化湿导滞为法，方用香砂六君子汤加减，处方：木香10 g、砂仁6 g、茯苓30 g、白术15 g、陈皮10 g、生黄芪20 g、黄连6 g、竹茹10 g、苏叶15 g、苏梗15 g、柴胡10 g、当归15 g、丹参30 g、白芍15 g、大豆黄卷20 g、车前草30 g、炙甘草6 g，水煎服，日1剂，早晚分服。

2017年9月20日四诊：患者精神良好，可自行行走，双膝关节偶有疼痛，食欲欠佳，余症状缓解，舌淡红苔薄白，脉沉。辅助检查：24小时尿蛋白定量3 g/天(尿量1800 mL)，白蛋白36 g/L，血肌酐119 μmol/L。辨证为脾胃气虚兼血瘀，以益气健脾兼活血化瘀为法，方用参苓白术散加减，处方：生黄芪30 g、白术15 g、茯苓30 g、生薏苡仁15 g、莲子肉20 g、苏叶15 g、丹参20 g、陈皮10 g、川牛膝10 g、山药15 g、当归15 g、赤芍15 g、木瓜15 g、川断20 g，水煎服，日1剂，早晚分服。

随访至2019年5月，患者恢复良好，生活自理，24小时尿蛋白定量：0.8～3 g，血浆白蛋白：25～35 g/L，血肌酐：76～98 μmol/L，末次血常规：白细胞8.2 ×109/L，血小板121 ×109/L，血红蛋白98 g/L；末次骨穿：骨髓增生Ⅱ～Ⅲ级，粒系占31.2%，红系占65.6%，巨核细胞各型可见，血小板成堆可见，疗效良好。

2 分析与讨论

2.1 allo-HSCT后肾损害的临床特点与治疗现状

allo-HSCT后肾脏损害罕见，多以肾病综合征为其临床表现[1]，北京大学人民医院一项1405例移植后生存期大于100天的患者的回顾性研究中，发现中国人群移植后肾病综合征的发生率约0.6%[2]。1988年由Hiesse等[3]首先报道，在发生肾脏损害之前多数患者有aGVHD的其他表现，如皮肤、黏膜、胃肠道、肝脏、胆囊、肺、口、眼、食管和关节等，肾病综合征多发生于干细胞移植术后5～62个月，多见于激素或免疫抑制剂减量之后[4]。allo-HSCT 的预处理需要大剂量化疗和(或)全身放疗，移植过程中可能会使用肾毒性药物。同时，感染、GVHD 等可能导致内皮细胞和足细胞的损伤，产生蛋白尿，导致慢性肾脏病，炎性细胞因子和趋化因子也会损伤肾小管[5]。肿瘤溶解综合征和肝小静脉闭塞症造成的肾损伤往往发生在移植后数天至数周，而放疗造成的肾损伤可在移植后4～12个月才发生，这有助于临床进行鉴别[6]。Ⅱ级aGVHD是开始治疗的指征之一，甲泼尼龙1～2 mg/kg是目前标准的一线治疗方案，并且增加激素用量并不能使患者获益[7]。大约60%的aGVHD患者对激素治疗有效，若疾病在用药的3天内进展或全剂量激素连续使用5～7天仍无效，则认为是激素耐药[8]，对于激素治疗失败的aGVHD患者，目前仍无统一的二线治疗方案。

本例患者在骨髓移植前使用了大量化疗药物及放射治疗，在移植后2个月内出现肠道、皮肤、胆囊、肺部感染，其后出现肾病综合征，考虑为aGVHD，在给予甲泼尼龙冲击治疗后，并在激素减量过程中病情复发，后出现肾功能不全，符合造血干细胞移植后肾损害的发病过程，其后给予激素、环孢素、他克莫司、利妥昔单抗等药物免疫抑制治疗，疗效不佳。本病例在临床中少见，单纯西医治疗效果欠佳，运用中医疗法治疗后效果理想，特此分享，以期为该病临床诊疗提供新思路。

2.2 分期辨证，精准治疗

allo-HSCT后肾损害以肾病综合征常见，肾病综合征主要表现为水肿，属中医“水肿”范畴。白血病移植后出现的水肿或因久病劳倦，或饮食不节，或先天禀赋不足而后天失养，加之风邪、水湿、热毒等，导致肺、脾、肾三脏功能失调，肺失宣降、脾失运化、肾失开阖，三焦气化失常，水液停聚，泛溢肌肤而成水肿。其病机多属虚实夹杂，其中脾气亏虚为发病基础，热毒、水湿、湿热、瘀血等邪实可出现在疾病的不同时期。在疾病不同阶段，应进行精准辨证，给予更加精确的治疗。

2.2.1 进展期祛邪为主，养阴清热与利水消肿合用 在疾病进展期，患者多因脾胃虚弱，正气不足，化疗后余毒未净，深入骨髓，加之激素的使用，助热生火[9]，产生邪毒，发为本病。所谓“正气存内，邪不可干，邪气所凑，其气必虚”。正气不足为病之本，邪实热毒为病之标。温热毒邪是白血病主要中医病因之一[10]。该患者初来门诊时症见全身重度水肿，口干、口苦，口渴多饮、少尿，大便干，患者素体脾气虚弱，胃阴不足，长期使用大量激素等阳热药物，耗伤气血阴津则见乏力，内生热毒，虚火内郁，气机不利，水气内停，水热互结，热盛津伤，津不上承，故见口渴多饮、便干，下焦气化不利则见尿少，结合舌脉，辨证为水热互结证，治以养阴清热、利水消肿为法，方用木防己汤合玉女煎加减，兼加少许健脾益气之品。

木防己汤出自《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》：“膈间支饮，其人喘满，心下痞坚，面色黧黑，其脉沉紧，得之数十日，医吐下之不愈，木防己汤主之。”木防己汤由防己、桂枝、石膏、人参组成，主治膈间支饮兼有热邪之证，该患者全身水肿，肺部胀满，口干渴、便秘等热邪之证明显，故去人参、桂枝，用粉防己疏通水道、泄利消饮，石膏清其郁热。玉女煎出自张仲景的《景岳全书》，主治胃热阴虚之头痛，牙痛，消渴，消谷善饥等。方中石膏泻胃火养胃阴，熟地滋肾水，苦寒知母协石膏以清胃热，助熟地滋肾阴泻相火，牛膝导热而引血下行，本方清热与滋阴共进，以清为主，胃热得清，肾阴得补，则诸证自愈[11]。口服中药之余配合鲤鱼汤，鲤鱼汤为聂莉芳主任治疗本病的经验性方剂，适用于肾病综合征，尤其是难治性肾病综合征的患者[12]。原方中鲤鱼性味甘温，有除湿利水之效，黄芪可补气升阳、利水消肿，另配赤小豆利水消肿，莲子肉健脾涩精，砂仁化湿和胃。在临床运用中，可根据不同情况进行适当的调整，如纳差腹胀者可加白术、茯苓，以加强健脾运化之力；水肿明显者可加冬瓜皮、车前子，以加强利水肿之功；阳虚阴寒明显者可多加生姜温胃散寒，助气化。二诊患者诸症较前减轻，治疗有效，故效不更方，继服前方。

2.2.2 稳定期标本兼顾，祛湿与健脾合用 在疾病稳定期，邪气尚存，余毒未尽，但脾胃日益损，气血化源不足，脾胃升清降浊功能失常，湿浊内生，此时当标本兼治，邪实当清，正虚当扶，标本兼顾。该患者在稳定期时口干渴缓解，热象已去，但仍有湿浊阻滞中焦，脾胃升降功能失调，故见不欲饮食、胃脘胀闷，湿浊下注大肠，故见大便粘腻不爽，辨证为脾虚湿滞证，以健脾开胃，化湿导滞为法，方以香砂六君子汤加减，健脾益胃，助运化湿。香砂六君子汤出自《古今名医方论》，主治脾胃气虚，痰阻气滞证。患者此时虽热邪已去，但湿邪仍在，故不用人参大补之品，其性温恐助生湿热，以白术、砂仁燥湿健脾，扶助运化，配以茯苓健脾渗湿，陈皮、木香理气消滞，柴胡疏肝升阳，加之少量黄连清胃火，炙甘草益中气，诸药合用，补而不滞，温而不燥，祛湿邪并复脾胃运化。

2.2.3 恢复期扶正固本为主，补气健脾，顾护胃气 在疾病恢复期，邪实已去，正气亏虚，故以扶正培本为主，兼祛余邪，多以益气健脾之药，复后天气血之源，并稍佐活血化瘀之品。活血化瘀之品应用不宜太过，以防伤血动血。该患者恢复期食欲仍欠佳，偶有关节疼痛，乃脾胃运化功能尚未恢复，气虚无力行血，瘀血阻滞经络而致关节疼痛，故以参苓白术散加减调治。参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，具有益气健脾、和胃渗湿功效。方中人参、山药、莲子肉益气健脾和胃；白术、茯苓、薏苡仁渗湿健脾；佐以当归、赤芍、丹参补血活血，川断、牛膝补肝肾、强筋骨。朱海峰等[13]研究中表明，参苓白术散可以通过调理脾胃有效缓解水肿，降低蛋白尿，纠正低蛋白血症等。无论在疾病进展期、稳定期、恢复期都要时时顾护胃气，有一分胃气，便有一分生机，胃气一败，百药难施，因此，将健脾和胃法贯穿治疗始终。

3 总结

GVHD出现皮肤、肝脏、胃肠道、肺部等系统症状较为常见，肾脏损害较少见。allo-HSCT后肾损害以肾病综合征常见，多属中医“水肿”范畴。本病临床症状纷杂，治疗上当精准辨证，化繁为简，抓住主要病机，进行分期治疗。在疾病进展期以养阴清热、利水消肿为法，稳定期以化湿导滞为法，恢复期以益气健脾为法，兼加少许活血化瘀类药物，并在治疗全程中重视顾护胃气。本案运用中医分期论治的方法治疗白血病allo-HSCT后肾损害的患者收获良效，日后当进一步对本病进行系统学习并研究总结，以期为allo-HSCT后肾损害的治疗提供新的方法。