根据小檗碱PK/PD参数制定的用药方案与临床常规方案的疗效比较

邓昕，宋香清

（1.郑州市第六人民医院，河南 郑州 450035；2.湖南省肿瘤医院，湖南 长沙 410013）

小檗碱作为抗菌止泻药用于治疗感染性腹泻，疗效确切，抗菌谱广，对多种G+菌和Gˉ菌等均有抑制或杀灭作用[1]。众所周知，我国中成药药品说明书的内容均相对简单，往往缺乏与功能主治有关的安全性与有效性数据，对不同病因引起的疾病其用法用量基本一致。用于细菌性腹泻的小檗碱也不例外。在我院对于任何细菌引起的成人急性腹泻，临床在采用小檗碱治疗时惯于以说明书为主，采用0.1～0.3g，tid的常规方案。但不同致病菌的有效抑（杀）菌浓度是不同的，由此导致的方案策略也应不同。上述常规方案对常见细菌引起的腹泻是否有效或合理，目前尚无报道，也无相关理论研究。小檗碱作为中药单体抗菌制剂，PK/PD效应理论上与单一的化学抗菌药相似，本研究通过比较常规方案的平均稳态血药浓度（）与细菌MIC来初判常规方案的效果并进行优化方案制定，比较常规方案与优化方案的疗效，以期为优化小檗碱的用法用量，提高临床疗效提供参考。

1 基于PK/PD理论的常规方案的疗效初判

1.1 小檗碱的PK参数

据报道[2]，人单次口服0.3 g盐酸小檗碱，其药动学模型符合一室开放模型，吸收半衰期（t1/2ka）为（0.78±0.03）h，消除半衰期（t1/2ke）为（2.94±0.14）h，达峰时间（tmax）为（2.37±0.04）h，血药峰浓度（Cmax）为（395±110）μg/L，药时曲线下面积（AUC0→∞）为（3028±1188）μg·h/L，提示小檗碱口服后可吸收并能达到一定的血药浓度。另有研究发现[3]，人口服0.4 g小檗碱，30 min后血药浓度即可达到1000 μg/L左右，但每隔4 h连续服药5次，血药浓度却不见升高。根据一室模型单次口服给药的血药峰浓度及相关速率常数公式：

式中Cmax为峰浓度，F为吸收分数，X0为初始给药剂量，V为表观分布容积，K为速率常数（吸收相时为吸收速率常数Ka，消除相时为消除速率常数Ke（或以K表示）），t1/2为半衰期。

由于同一药物V、t1/2值等一般情况下为定值，故在此直接引用上述研究的Cmax、tmax、t1/2ka、t1/2ke等结果以求得小檗碱吸收部位的初始血药浓度（FX0/V）、Ka和Ke（或K）。结果，FX0/V为799.9 μg/L（该值可能因个体不同存有一定差异），Ka为0.89/h，K为0.24/h（此两值一般不因个体而变化，即为定值）。

1.2 小檗碱口服后的血药浓度

根据多次口服给药的药动学公式计算多次口服药物达稳后的（Cmax）ss、（Cmin）ss和（），由于这些公式在一些书中均有推导，在此直接应用结论，相关公式如下：

式中C为多次口服给药的血药浓度，（Cmax）ss为达稳后最高血药浓度，（Cmin）ss为达稳后最低血药浓度，为平均稳态血药浓度，τ为给药间期，t为第n次给药后下次给药前的任意时间点，n为给药次数，tmax为达峰时间。

以小檗碱常规方案的给药上限0.3 g，tid为例，计算该方案多次口服后的（Cmax）ss、（Cmin）ss和。将1.1项的FX0/V、Ka、K及τ值（因一日3次给药，设每8 h给药一次，则τ=8）代入上述公式，求得多次口服给药达稳后的tmax、（Cmax）ss、（Cmin）ss及分别为 0.42 h、843.58 μg/L、187.87 μg/L 和 461.1 μg/L。

1.3 小檗碱对常见细菌性腹泻致病菌的MIC

急性细菌性腹泻的常见致病菌主要有志贺氏菌、肠道沙门氏菌、弯曲菌、霍乱弧菌、变形杆菌及大肠杆菌。研究显示[4]，小檗碱对上述致病菌均有一定程度的抗菌效应，并对变形杆菌、大肠杆菌、肠道沙门氏菌及志贺氏菌的MIC分别为1 000 μg/L、250 μg/L、1 000 μg/L 和 500 μg/L。

1.4 小檗碱与细菌MIC的比较及常规方案的疗效初判

小檗碱常规给药上限方案（0.3 g/次，tid）达稳后的为461.1 μg/L，仅大于大肠杆菌的MIC。提示，该方案可能仅对大肠杆菌以及MIC较低的致病菌引起的腹泻有一定疗效，而对变形杆菌、肠道沙门氏菌和志贺氏菌等MIC较高的致病菌引起的腹泻疗效可能并不理想。

2 基于PK/PD理论的优化方案制定及其疗效初判

假设将常规方案改为每4 h给药一次，一次口服0.4 g，依据公式⑦可得到该方案为 1216.8 μg/L，高于上述所有致病菌的MIC。理论上，该方案对上述所有致病菌引起的腹泻均有良好疗效。同时，该方案的拟定与理论值与相关研究[3]的“人每次口服0.4 g小檗碱，每隔4 h给药一次，连续口服5次，血药浓度基本维持在1 000 μg/L左右”的结果，相符。

3 优化方案与常规方案

3.1 一般资料择取某院2017年1月—2018年6月住院患者中，同时满足下列所有标准者作为研究对象共86例。入选标准：①结合临床症状、体征及相关检查等，根据《传染病学》、《内科学》第7版诊断及分型标准，确诊为急性细菌性腹泻者；②年龄18～50岁；③急性病程小于5 d；④试验前2个月未接受任何抗菌治疗或虽用过但判断“无效”者；⑤同意接受试验。排除标准：肝肾功能异常者、妊娠期或哺乳期妇女、病毒性和寄生虫性腹泻患者、复杂性感染需同时联用其他抗菌药治疗者、具有胃肠道疾病影响口服药物吸收者以及小檗碱过敏者。经医院伦理委员会批准，所有患者按临床病型、首次就诊日期及患者生日的均数随机分成观察组和对照组，各43例。观察组男23例，女20例，平均年龄（44±15）岁，平均病程（2.3±0.3）d；对照组男22例，女 21 例，平均年龄（47±14）岁，平均病程（2.2±0.4）d；两组患者年龄、性别及病程方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

3.2 治疗方法两组患者除补液、维生素及矿物质等对症治疗外，均不加用其他消炎止痛、收敛止泻药，在此基础上单用盐酸小檗碱片（北京双鹤药业股份有限公司，规格：0.1 g/片）治疗。对照组：每次口服0.3 g，每8 h一次；观察组：每次口服0.4 g，每4 h一次。两组患者感染致病菌相同时疗程相同，根据临床病型为5～ 10 d。

3.3 观察指标治疗前后的症状（发热、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、大便性状及次数）和体征（压痛程度），大便常规、大便培养及药物不良反应。

3.4 疗效标准以发热、腹泻、腹痛、大便常规及大便培养5项标准评估疗效：①痊愈：急性病例7 d内上述指标转阴；②有效：急性病例10 d内上述指标转阴；③无效：不能达到上述标准。

总有效率=（痊愈＋有效）/总例数×100%。

不良事件及实验室异常与药物因果关系，按“与药物最可能有关”的情况分2级评定：是/不明；否。是或不明计为不良反应，据此计算发生率。

3.5 数据处理采用SPSS 18.0统计软件分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

4 结果

4.1 临床疗效

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较

4.2 细菌学疗效

两组菌检阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组细菌清除率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组细菌学疗效比较

4.3 不良反应

观察组出现恶心、呕吐症状3例，药热和皮疹各2例，不良反应发生率为16.28%；对照组出现恶心症状2例，药热1例以及皮疹2例，不良反应发生率为11.63%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

5 讨论

给药方案理应根据药物的PK/PD参数确定，如阿莫西林根据其PK/PD参数制定的方案就较常规方案疗效显著[5]。目前PK/PD理论用于中药的研究也有报道[6-8]，但主要用于中药成分的体内代谢行为、药效物质辨识及复方配伍规律等[9]，尚未真正用于临床提出基于此理论的给药方案，虽有基于PK/PD理论的中药日服次数合理性评价模式的报道[10]，但也仅为理论报道和研究设想，并未提出具体方案。中成药，尤其是复方中药，由于成分及药理作用的复杂性，很难简单地将PK/PD理论用于中药的方案制定。而诸如小檗碱这种单体抗菌成分，我们可以尝试性地应用PK/PD理论指导其合理用药。

本文通过比较常规方案的理论值与腹泻常见致病菌的MIC，初步判断了常规方案的治疗效果与可优化性，并比较了常规方案与优化方案的临床疗效。与致病菌MIC的理论比较结果可知，常规方案的仅大于大肠杆菌的MIC，可能只对大肠杆菌及MIC较低的致病菌引起的腹泻有疗效，而对变形杆菌、肠道沙门氏菌和志贺氏菌等MIC较高的致病菌引起的腹泻可能并无疗效，因此该方案的抗菌谱很窄。为优化抗菌治疗，根据PK/PD理论，适当提高给药剂量与缩短给药间隔可增大体内血药浓度进而提高疗效，该方案存在优化可能性。临床疗效观察的细菌学比较结果提示，常规方案对福氏痢疾杆菌和大肠杆菌有效，对部分志贺氏菌有效，而对肠道沙门氏菌和变性杆菌无效，而优化方案对上述致病菌均有效，并且两组的不良反应发生率相似。这一研究结果说明：①常规方案的临床实际效果与通过与致病菌MIC的比较得到理论结果相同，反映了通过与致病菌MIC的比较来判断方案效果与优化方案的可行性；②基于小檗碱PK/PD参数制定的优化方案较常规方案具有更高的临床疗效和相似的安全性，提示在药物安全性得到保证时可通过提高用药剂量和改变用药间期来提高疗效，突破“临床给药方案拘于常规用法或说明书”的思想。

文中有关小檗碱及常见致病菌的PK/PD参数均取于前人研究的群体值，具有一定代表性。但实际中，对具体的个体和致病菌，还应根据个体的生理、病理状况以及近期不同致病菌对小檗碱的耐药程度，获得小檗碱真实的PK/PD参数，以更为准确地制定基于该理论的给药方案。