糖化血红蛋白与急性缺血性脑卒中血管再通治疗后抑郁状态的关联研究

潘乾洪1，吴岩峰，刘庆萍

急性缺血性脑卒中早期血管再通治疗包括时间窗内的静脉溶栓治疗和机械取栓治疗，这对急性缺血性脑卒中的快速康复、降低致残率和致死率起到了关键作用[1]。虽然技术的进步大大降低了卒中的致残致死率，但是脑卒中后仍有25%～70%的病人会发生各种情绪情感问题，尤其是卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)的发生，严重影响了卒中病人的康复[2-6]。有研究发现卒中后急性期及恢复期，抑郁症状的发生率不一样，其对于卒中的整体康复影响也不一样，卒中后3个月抑郁症状的发生率高于一年期随访，并且与5年的致残率相关[3]。由于卒中的早期在住院阶段，临床医生可以根据抑郁情绪状况给予相应的治疗，而在3个月的随访阶段常因各种原因的失访而降低对PSD症状的干预效果[7]。因此，本研究旨在探讨接受了早期血管再通治疗3个月后抑郁状态的发生率及其相关因素，以期为脑卒中的综合防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性收集南京医科大学第二附属医院卒中登记系统数据库中2017年6月—2018年12月所有接受静脉溶栓和/或者机械取栓的急性缺血性脑卒中病人202例，所有病人在第2周进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)的评估，其中186例无抑郁症状。随访3个月左右再次评估，其中152例完成随访评估，34例失访病人中重度残疾不能配合评估28例，死亡4例，拒绝随访2例。完成随访评估病人中32例被诊断为PSD(PSD组)，其余120例为对照组。诊断标准[8]：脑梗死诊断按照2015年《中国脑血管病分类指南》，CT或核磁共振(MR)证实的缺血性脑卒中年龄≥18岁；发病时间符合急性缺血性脑卒中静脉溶栓4.5 h内时间窗，血管内介入治疗6 h内，或者24 h内经过严格的影像学评估符合血管内介入治疗指证。排除标准：具有精神疾病、癫痫等；具有严重的意识障碍，不能配合完成神经心理量表的评估；具有严重的认知功能障碍，不能配合神经心理学评估；随访期间死亡，或者具有严重的心功能、肾功能、重症感染等疾病。此外，同时收集病人的性别、年龄、教育程度等人口学信息，以及糖尿病史、高血压病、缺血性脑卒中分型(TOSAT)、卒中部位等临床信息。本研究病人或家属均签署知情同意书，并已通过南京医科大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 静脉溶栓 按照《中国缺血性脑卒中诊疗指南2014》的适应证、禁忌证及使用方法操作[9]。

1.2.2 机械取栓 按照《中国缺血性脑卒中早期血管内治疗指南2015》的适应证、禁忌证及操作方法实施[10]。

1.2.3 卒中后抑郁的评估 所有病人在发病两周后运用HAMD行抑郁状态评估。卒中后3个月，由两位神经心理评估医师行PSD评估，HAMD≥7分为卒中后抑郁。如果在随访过程中病人死亡、卒中复发、失访、发生精神问题或者并发其他系统的疾病而影响神经心理量表评估则排除。

1.3 统计学处理 使用SPSS 19.0软件进行数据分析。PSD组与对照组计数资料采用检验；成组计量资料采用t检验。PSD预测因素采用二分类Logistic回归分析。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)分析进行准确性判定，约登指数(Youden Index，YI)进行界值划分，约登指数的计算方法为YI=灵敏度+特异性-1，YI最大值作为分界值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PSD组和对照组临床资料比较 PSD组空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。其余临床资料比较差异无统计学意义。详见表1。

表1 PSD组和对照组临床资料比较

(续表)

项目PSD组(n=32)对照组(n=120)统计值P梗死位置[例(%)] 基底节区或侧脑室16(50.00)78(65.0) 脑干8(25.00)16(13.33) 小脑半球2(6.25)3(2.50)χ2=3.810.15 丘脑2(6.25)4(3.33) 额叶1(3.12)1(0.80) 颞叶1(3.12)2(1.67) 枕叶0(0.00)2(1.67) 多部位2(6.25)14(11.37)梗死部位[例(%)] 左侧18(56.25)68(56.67) 右侧14(43.75)50(56.67)χ2=0.560.76 双侧0(0.00)2(1.66)白细胞(×109/L)6.93±1.537.17±2.91t=-0.450.65血小板计数(×109/L)227.16±56.12 205.29±59.52 t=7.440.16空腹血糖(mmol/L)8.43±3.817.18±2.89t=2.030.04HbA1c(%)7.09±1.396.11±1.61t=3.140.02总胆固醇(mmol/L)4.67±0.854.66±0.76t=0.060.95三酰甘油(mmol/L)1.64±0.631.39±0.71t=1.810.07低密度脂蛋白(mmol/L)2.97±0.782.68±0.73t=1.970.06高密度脂蛋白(mmol/L)1.29±0.461.29±0.30t=0.030.98

注：mRS为改良Rankin量表；NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表评分；LAA为大动脉粥样硬化性卒中；SAA为小动脉闭塞性卒中或腔隙性卒中；SOE为其他原因所致的缺血性卒中；SUE为不明原因的缺血性卒中

2.2 PSD预测因素的Logistic回归分析 以PSD为自变量，空腹血糖、HbA1c为自变量，Logistic回归分析示HbA1c增加PSD的风险， OR值为1.588(P=0.019)。空腹血糖对于PSD有预测作用，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 PSD预测因素的Logistic回归分析

注：所有的P都控制了年龄、教育、性别、吸烟、饮酒、高血压、脑梗死等协变量

2.3 HbA1c预测PSD的ROC曲线分析和界值划分 HbA1c的ROC曲线结果示曲线下面积为0.698，P<0.01，95%CI(0.607，0.788)。进一步采用约登指数进行界值划分，HbA1c为6.5%时，其敏感性为56.3%，特异性为72.5%。详见图1。

图1 HbA1c预测PSD的ROC曲线

3 讨 论

急性缺血性脑卒中早期血管再通治疗包括时间窗内的静脉溶栓治疗和机械取栓治疗，时间窗内静脉溶栓的良好预后率达到20%，而早期血管内介入治疗的良好预后率达到了46.5%[1]。再通治疗的方法大大降低了缺血性脑卒中的致残率和致死率，改善了病人的预后，减轻了社会负担[1]。

既往研究发现，PSD的发病率为25%～75%，Ayerbe等[11]分析南伦敦卒中登记研究15年随访数据，结果发现，卒中后抑郁的发生率为55%，大多数的卒中后抑郁发生在卒中后一年。Yuan等[12]进行的一项多中心前瞻性队列研究，纳入2 306例急性脑卒中病人，采用DSM-Ⅳ抑郁症诊断标准，结果发现，一年期的随访中有28.1%的卒中病人诊断为卒中后抑郁。最新纳入15项前瞻性队列研究的系统评价研究发现，卒中后抑郁的发病率为30%[6]。本研究中血管再通治疗后卒中后抑郁的发生率为21.05%。卒中后抑郁发病率不一致原因可能与以下因素有关：一是研究对象的不同，卒中以及卒中后抑郁可能存在种族的差异性；其次是卒中后抑郁诊断时间点不一致，多数研究评估在3周后，或者在一年后；第三是诊断标准不一致，多数研究采用DSM-Ⅳ抑郁症诊断标准，另一些研究采用医院用抑郁评估量表等。

PSD的发生与多种因素有关。王思博等[13]研究发现与中青年病人(<60岁)比较，老年病人(>60岁)PSD的患病率更高；在脑梗死病人中，心源性栓塞引起的脑梗死较其他病因导致PSD的可能性更大；基底节区梗死的病人发生PSD的可能性较其他部位大；但是并未发现高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病对发生PSD的影响；脑卒中类型为脑出血还是脑梗死以及是否接受过溶栓治疗对病人患PSD亦无显著影响。Wang等[14]纳入169例卒中病人，在卒中急性期和随访期两次评估抑郁状态，结果发现血清游离T3水平与卒中后抑郁发病相关。空腹血糖、HbA1c等糖代谢异常指标与抑郁症的发生及预后相关。最新一项系统综述发现糖尿病人群发生抑郁症的比率是普通人群的1.73倍，糖尿病人群抑郁症的发生率为14.5%。另一方面，抑郁症人群可能存在糖代谢的紊乱，糖尿病的发生率较一般人群高[15]，抑郁症中2型糖尿病的发生率为21.2%，并且与高血压、高脂血症等因素相关[16]。糖尿病和抑郁症的发生相辅相成，共同影响卒中人群的康复[17]。

糖尿病与PSD的相关性文献报道并不一致[18]。本研究发现，反映长期血糖代谢异常的HbA1c水平与PSD发病相关；进一步的回归分析显示HbA1c增加发生PSD的风险，OR值为1.588，差异有统计学意义(P=0.019)；HbA1c与空腹血糖的交互作用分析对于PSD有预测作用，差异有统计学意义(P<0.01)；HbA1c的ROC曲线分析及约登指数进行界值划分发现，HbA1c为6.5%时，PSD的风险增加，其敏感性为56.3%，特异性为72.5%。本研究结果提示HbA1c是缺血性脑卒中发生的重要因素，也是卒中后康复的重要影响因素，同样也影响了PSD的发生发展。但Altieri等[19]研究并未发现糖尿病与PSD的相关性，主要原因在于Altieri等在卒中急性期评估抑郁症状，而多数研究在卒中3个月后的恢复期进行评估。Zhang等[3]在卒中急性期、3个月分别进行两次抑郁症状评估，结果发现，糖尿病是卒中3个月后PSD发生的重要危险因素，合并糖尿病的卒中病人抑郁症的发病率增加1.675倍，空腹血糖联合HbA1c预测晚发PSD的敏感性为84.4%。糖尿病促进PSD的发生可能与以下因素有关，首先卒中后血脑屏障的破坏，影响了相应脑区的功能，特别是海马、额颞叶等情绪情感功能区，糖尿病进一步加重了血管内皮的损伤，破坏了血脑屏障[3]；其次，许多研究发现脑源性神经生长因子共同影响抑郁症和糖尿病的发生，而脑源性神经生长因子是脑卒中后神经元再生、突触可重塑的重要因素[20]。

反映长期血糖代谢异常的HbA1c水平与PSD发病相关，积极地控制血糖，降低HbA1c可以预防脑卒中的发生，也会改善卒中血管再通治疗的预后，从而降低PSD的发生。