运动对糖尿病周围神经病影响的研究进展

李玲玉，赵 轶，韩淑梅综述，杨玉梅审校

糖尿病周围神经病(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的常见并发症之一，它是指在排除其他病因的情况下糖尿病患者出现的与周围神经功能障碍相关的症状或体征，可累及感觉，运动以及自主神经，其中最常见为多发、对称性神经病变和植物神经病变。目前，有关糖尿病周围神经病的发病机制尚未完全明确，治疗措施除营养神经，改善循环外也无特殊治疗。运动疗法作为糖尿病管理的五个要点之一，很多国家已经将相关体育运动列为T2DM重要的非药物治疗方案[1]。有研究表明运动有助于改善糖尿病周围神经病变，为研究运动对DPN的影响，作者查阅了近年的相关研究，对DPN的发病机制及运动强度、运动方式对与DPN的影响进行综述。

1 糖尿病周围神经病发病机制

糖尿病周围神经病变的发病机制尚不完全明确。过去30年中，代谢障碍及氧化应激的损害研究较多。多元醇途径激活、己糖胺途径、蛋白激酶C、晚期糖基化终末产物(AGEs)途径、过氧化物酶激活受体途径等均可导致神经损害，其中最主要的发病机制是多元醇-氧化应激蓄积通路。由于在长期高血糖环境中，山梨醇过量蓄积致神经组织内渗透压升高及肌醇竞争性抑制，促进神经组织轴突变性、髓鞘脱失[2]。此外前述四种途径共同作用还可导致线粒体功能障碍，活性氧簇(ROS)过度形成。而活性氧簇可导致细胞内损伤和细胞功能障碍，使得神经发生二度损伤[3]。近年来的研究发现，免疫机制、遗传基因机制和降糖药物的影响机制均与DPN的发病有关。有研究中发现，25-(OH)D3能促进 CD4+T 淋巴细胞向调节性 T 淋巴细胞分化，并增强 FoxP3+调节性 T 淋巴细胞表达，导致免疫耐受平衡紊乱，最终诱发DPN[4]；El-Horany 等[5]通过PCR技术定量研究DM相关基因表达，DM 组较对照组相比，低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(low density lipoprotein receptor related protein 1，LRP1) mRNA 表达显著降低，同源蛋白 CHOP mRNA 表达明显增加，表明 LRP1 mRNA 和 CHOP 可能参与了DPN的发病机制。Gupta等[6]在对长期口服二甲双胍治疗糖尿病的患者进行维生素B12水平监测及周围神经评估的研究中发现，二甲双胍可能通过影响维生素B12水平导致糖尿病患者周围神经病变，建议对此类患者应定期筛查周围神经病变。另外神经滋养血管病变[7]、神经营养因子[8]、外周神经的解剖学特点[9]均参与DPN的发病。总之，DPN的发病机制尚未完全阐明，可能是多种因素共同作用的结果，相关机制仍需要进一步研究。

2 运动对DPN的影响

目前的研究多为有氧运动和抗阻力运动对DPN的影响，而无氧运动的影响研究较少。

2.1 不同运动强度对DPN影响 国外研究表明，中等强度的运动对DPN患者有着很重要的作用。Morrison等[10]通过对21位无DPN患者以及16位DPN患者12 w不同强度运动的观察，并按照神经病变状态进行不同运动强度干预：中等强度运动(45 min完成50%HRR)、高强度运动(30 min完成75%HRR)。经过12 w的训练，两组的跌倒风险，反应时间，步速等较干预之前都有不同程度的改善。虽然此研究的样本量较小，代表性较低，但它对不同人群采用不同干预措施的方法值得借鉴，相对提高了患者的接受度。我国学者常湛等[11]通过对临床116例DPN患者12 w不同强度的运动的研究发现，相较于对照组A组(未干预)而言，B组(轻强度运动)、C组(中强度运动)、D组(高强度运动)的血糖，HbA1c，胰岛素抵抗指数以及神经传导速度均可观察到不同程度的改善，并且，中强度运动组较轻、高强度组改善更加明显。这说明对DPN患者早期进行合理的运动干预可以较好的改善糖尿病周围神经病患者的症状。虽然此项研究的研究时间相对较短，但是此项研究加入了神经电生理的指标，可以更加直观的评价DPN患者的周围神经传导功能。国内陈益山[12]通过对入院的60例糖尿病周围神经患者，采用随机数字分组的方法，将60例患者随机分为两组，轻度强度运动组30例，中度组30例，通过8 w的试验，分别测量两组的腓肠神经电生理、超声下肢动脉血流及外周血中的NF-κB、TNF-α浓度，发现中等运动组外周血中的NF-κB较轻度组降低，两组中TNF-α浓度未见明显差别，中度运动组8 w后胫前、胫后动脉流速的峰值较轻度运动组有明显改善，两组运动后腓肠神经传导速度有所加快，较运动前差异有统计学意义，但两组间差异无明显统计学意义。虽然该研究样本容量较小，研究周期较短，但同过测量各个指标，较为全面的分析了运动强度对DPN的影响，且各个结果能够较为直观的反应出DPN患者经运动治疗后，机体各指标的变化，为研究运动强度对DPN的影响提供了很好的依据。

然而，近期有国外学者对DPN患者为期8 w高强度的有氧运动结合抗阻力运动研究发现[13]，这种强度的运动并不能够减轻DPN的症状。

通过对各有关运动强度研究总结分析发现，目前有关中等强度运动对DPN的益处是可以肯定的，但目前有关轻、高强度运动的研究较少，结果尚未有定论，未来仍需进一步完善。

2.2 不同运动方式对DPN影响 Kluding等[14]通过对18例患者为期16 w的有氧运动训练发现，在糖尿病周围神经病患者中，进行中强度有氧运动干预是相对安全的，在有效的监督下，不良事件的发生率较低，并且为期18 w的有氧运动可以较为明显的改善DPN患者精神疲劳状况。虽然该实验的缺乏对照组，且样本较小，实验结果的可靠性仍需后续验证，但该研究较为全面的分析了各不良事件发生的可能性，为指导DPN患者的运动锻炼的制定有一定的参考价值。

Billinger[15]等学者的小样本研究发现，为期16 w的有氧运动，对糖尿病周围神经病患者的血管状态有益，且可能与DPN的患病时间相关，但动脉扩张较基线而言无统计学的意义。这一结果虽通过多普勒超声对DPN患者的血管进行了检测，但由于样本较小，无对照组，因此该结果可信性较小。Gholami等[16]设计了一个随机对照试验，他们发现实验组(12 w有氧运动)较对照组腓肠神经感觉神经纤维的传导速度有较明显的提高，但腓神经及胫神经的运动神经纤维的传导速度和动作电位未观察到明显变化。因此他们认为有氧运动可以改善神经传导速度，从而影响DPN的进展。Dixit等[17]设计了一个单盲、随机对照试验，他们将87例患有DPN的患者随机分为两组：实验组进行8 w中等强度的有氧运动(每周不少于3 d，且间隔不超过2 d)，对照组未进行临床干预，8 w后，他们通过对各组神经电生理的测量发现，远端腓神经及腓肠神经感觉神经纤维的传导速度较对照组有明显改善，因此，有氧运动对DPN的神经功能的改善是有意义的。该实验应用了神经电生理检查，可以直观的比较出两组8 w后，神经传导速度的变化，样本量适中，采用了单盲随机对照方法，结果是较为可信的，实验方法也具有很强的参考价值。

国内学者王燕[18]比较了抗阻力运动和中等强度关节结合步行运动对DPN的影响，发现抗阻力运动能够显著改善近端胫后神经感觉传导速度。

Cavegn等[19]对老年糖尿病患者8 w，每周3 h太极拳干预，表明太极拳可以改善踝关节本体感觉。Quigley等[20]通过为期10 w的研究发现，太极拳或功能平衡训练对老年糖尿病远端对称性多发性神经病患者有益。

3 运动对DPN影响机制

运动可以改善或是减轻DPN的临床症状，有关学者通过对大鼠渐进运动训练研究发现，运动可以通过降低血糖水平，增加热休克蛋白72 (Hsp72)的表达，从而减轻糖尿病周围神经痛的症状[21]。Yoon等[22]发现，运动能够降低糖尿病动物中肿瘤坏死因子α(TNF α)以及白介素1-β(IL1-β)等相关炎症介质的分泌，从而减轻神经痛。

近年来，我国的学者[23]通过对糖尿病大鼠进行为期8 w的运动干预实验，发现运动能够促进髓鞘中髓鞘碱性蛋白以及髓鞘相关糖蛋白的表达，进而改善糖尿病大鼠周围神经的结构和功能。然而，目前有关运动减轻糖尿病周围神经病的机制尚不完全明确，仍需要进一步探索。

4 结 论

综上所述，目前已有研究证实中等强度、有氧运动能够明显改善DPN患者的精神状况、血管状态、胰岛素抵抗指数及神经传导速度，并且安全性相对较高，低血糖的发生率较低。然而，目前运动对DPN的影响机制尚不明确，随着人口老龄化的进展，老年人群DPN的运动疗法也是我们要思考的问题。美国糖尿病协会建议，对年龄较大且病程较长者不适合采用高强度抗阻力运动和有氧运动疗法。目前国内外尚缺乏关于老年人群改善DPN的运动方式的建议，需进一步研究。