睡眠呼吸暂停低通气综合征与脑梗死及认知功能障碍的相关性研究

汪克为，吴 珊，王 杨综述，李梅笑审校

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea - hypopnea syndrome，OSAHS)的定义为7 h睡眠过程中，呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或呼吸暂停低通气指数(apnea/hypopnea index，AHI) 即睡眠中平均每小时呼吸暂停与低通气次数之和≥5次/h，且呼吸暂停事件以阻塞性为主，发作时口鼻气流消失，胸腹式呼吸存在，伴打鼾、睡眠呼吸暂停、晨起头痛、夜尿增多、白天嗜睡等症状[1]。OSAHS患者睡眠时上气道塌陷、阻塞引起通气不足、气流减少、呼吸暂停，进一步导致通气功能异常、夜间氧饱和度下降、间歇性低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构紊乱等[2]。进而引发各种脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作、脑卒中以及心血管疾病如高血压、急性冠脉综合征、心力衰竭等。OSAHS甚至与全因死亡率及睡眠中突然死亡的风险增加有关[3]，低氧血症和睡眠结构紊乱可导致白天过度嗜睡、注意力下降，增加认知功能障碍的风险[4]。因此，对OSAHS的早期诊断与治疗对于预防心脑血管疾病及痴呆均有着十分重要的临床意义。

1 OSAHS与认知功能障碍

认知是人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。认知功能包括：学习、记忆、语言、执行、计算、理解、视空间能力等。众多观察性研究及临床研究均已表明OSAHS影响认知功能[5，6]。

1.1 OSAHS患者认知功能障碍的临床表现

1.1.1 语言功能 语言功能涉及广泛，包括口头流利度、词汇知识、阅读、命名以及信息加工和储备等。关于OSAHS患者影响到语言功能的研究结果不尽相同。Brown研究表明OSAHS患者语义流利性有受损[7]。而Aaronson等发现OSAHS患者与非OSAHS患者之间的语义言语流畅性无明显差异[8]。Stranks和Crowe[9]在Meta分析结果表明OSAHS语言障碍影响小但意义重大。

1.1.2 注意力与执行功能 注意力一般分为持续性、选择性和分配性三种。有研究表明，在OSAHS患者中三种注意力均有受损[10]。执行功能包括警觉性、处理速度、推理和推论、解决问题的能力等方面，在已发表的研究中60%已确定OSAHS患者中存在执行功能受损[11]。Fortin等[12]研究表明，OSAHS患者警觉性下降明显。而Saunamki[13]研究指出，OSAHS 患者执行功能中的工作记忆部分最受影响。也有研究指出，OSAHS患者的转换、更新、推理等多项执行功能有损伤[14]。另一项分析结果表明OSAHS患者在口头推理、注意力、工作记忆、处理问题速度和概念形成方面有所下降[9]。甚至有研究表明，执行功能是OSAHS患者损害最严重的认知功能[15]，且可累及所有执行功能的子域[16]。

1.1.3 学习与记忆力 记忆力是对日常发生事件、经历时间及地点的回忆能力，或口头或视觉信息的记忆能力。对OSAHS患者认知结果的全面回顾表明，约60%的研究都发现OSAHS患者存在记忆障碍[11]。OSAHS患者口头测试记忆力比视觉记忆力表现得更差[17]。一项包含42项研究的Meta分析也显示，OSAHS患者存在不同类型的口头或视觉信息记忆不足，且即刻记忆、延迟记忆、学习或识别能力均有损伤[18]。另一项Meta分析显示[19]，OSAHS患者与健康对照组相比，尽管两组之间的视觉记忆没有差异，但OSAHS患者的口头学习能力明显受到损害，短期和长期延迟的口头信息记忆力有轻中度下降。在研究中OSAHS患者显示出记忆获取和记忆恢复能力下降，但识别能力相对得以保留，所以OSAHS患者记忆力受损本质上可能是某种执行力下降[20]。当患者进行记忆力测试时，某些学习策略在涉及执行力障碍时通常会失效，这与之前所述发现OSAHS患者执行力有明显下降相一致，具体机制仍需进一步研究。

1.1.4 其他方面 迄今只有少数报道显示，OSAHS患者视觉空间及运动能力受损[21]。同样在一些Meta分析研究中也发现了类似的表现[19]。Verstraeten等[22]也发现OSAHS患者的视觉记忆和视空间学习能力无明显下降，而手眼协调性、手动灵活性、注意能力、击键速度则有不同程度损害。与检测记忆能力依赖测验模式一样，对视觉空间能力的检测同样依赖于测验模式及执行功能，视觉空间任务性能需要某种程度的计划和组织才能准确地执行任务，尤其是那些需要构建和复制其他视觉几何设计的任务。因此，考虑到OSAHS患者存在普遍的执行力障碍，研究发现的OSAHS患者存在视觉空间障碍可能也与执行力受影响相关，但这在临床研究中仍有待进一步证实。

1.2 OSAHS患者认知功能障碍的可能机制

1.2.1 睡眠结构紊乱 在OSAHS患者睡眠过程中，N2非快动眼睡眠 (non-rapid eye movement sleep，NREM) 阶段睡眠的比例增加，而N1 NREM，N3 NREM和快动眼睡眠(rapid eye movement sleep，REM)阶段睡眠的比例降低。在NREM慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)期间，主要发生规则的抽象和知识的整合，而REM阶段则主要用来提升创造力。在一项排除了老年低氧血症患者的研究中发现，OSAHS患者认知功能下降与睡眠结构紊乱有关[23]。一些研究发现，OSAHS患者REM睡眠减少影响记忆形成和巩固[24]。睡眠结构紊乱还会损害神经元兴奋性，降低髓鞘形成，产生细胞氧化应激[25]。一组在健康老年人群的研究发现，睡眠结构紊乱还可致β-淀粉样蛋白(amyloid beta protein，Aβ)沉积增加[26]。因此，睡眠结构紊乱可能是导致OSAHS患者认知功能的独立因素，具体病理生理分子机制仍尚待研究。

1.2.2 缺氧

1.2.2.1 缺氧的直接影响 OSAHS反复发生呼吸暂停或者低通气，会引起慢性间歇性低氧(CIH)。有研究发现，平均动脉血氧饱和度(arterial oxygen blood saturation，SaO2) 是认知障碍的独立危险因素，氧降指数每降低5%，认知功能下降0.36%[27]。相关动物模型也发现，CIH可致脑组织代谢紊乱、结构及功能异常[28]，脑细胞内自由基迅速增加，正常凋亡-抗凋亡平衡的破坏，进而引发脑细胞坏死，最终影响患者的认知和与记忆[9]。在一项特定的动物研究中，在14 d的时间内诱发了大鼠的缺氧，缺氧大鼠在测量记忆功能的水迷宫任务中的性能出现下降，进一步发现其海马区发生细胞凋亡[29]。动物研究[30]表明，CIH还能影响胆碱能系统信号传递从而损害认知功能。另有动物研究发现[31]不同CIH条件对于大脑皮质、海马、纹状体等不同脑区影响存在差异，且不同间歇性缺氧条件下，c-jun氨基末端激酶(P-JNK)的表达与神经细胞凋亡存在明显差异，由于JNK主要与缺氧晚期细胞的凋亡相关，因而这一研究也或可解释临床上OSAHS患者存在不同认知损害。Edwards等[32]研究认为，OSAHS 患者学习、工作记忆等认知功能损害严重程度与夜间皮质醇水平有关。Gao等[33]发现，在OSAHS患者的海马中miRNA 基因模板表达增加，并且认为miRNA26和miRNA207可能与OSAHS引起的认知功能障碍有关。由此可见，OSAHS患者间歇性缺氧可以导致氧化应激反应、多条细胞传导途径改变、神经内分泌变化，甚至影响基因表达，导致海马、大脑皮质等脑区受损，从而导致认知功能下降。

1.2.2.2 缺氧间接影响：神经炎症 神经炎症主要有两部分来源：一是外周炎症因子通过血脑屏障；二是脑内氧自由基 (Reactive oxygen species，ROS)、损失的神经细胞产生的损伤关联分子模式 (damage associated molecular patterns，DAMPs) 的刺激[34]。多项研究均提示了炎性生物标志物对认知功能的影响[35，36]。OSAHS患者外周血清中C-反应蛋白、TNF-α、IL-6等炎症因子明显升高[37]，进而介导多种细胞内信号转导途径。研究还发现，血脑屏障处的炎症可改变分子通过屏障的转运机制，损伤突触细胞可塑性，导致神经元细胞功能障碍、海马细胞凋亡，出现认知功能障碍[38]。一项针对重度 OSAHS 患者研究中发现，其单核细胞中与AHI正相关的核因子κB (NF-κB)表达升高，导致其下游炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2等)增加，并引发正反馈循环[39]。神经炎症导致的瀑布式连锁反应及反馈循环可能是引起OSAHS患者认知功能障碍的重要环节，其具体分子机制尚需进一步研究。

1.2.3 脑血管因素 在正常情况下，大脑在血压变化期间通过自动调节机制来保持一定灌注压。而在OSAHS患者中，该系统由于夜间颅内血流动力学和血氧饱和度的变化而受损，从而导致侧支循环不良的区域发生脑灌注不足。小动脉的慢性灌注不足会导致白质和灰质的缺血性改变。尽管可以增加脑血流量以补偿OSAHS患者的氧饱和度，但尚不够，慢性低氧血症会促进脑小血管病的进展，导致腔隙性梗死、白质异常和灰质丢失，脑连接破坏，影响认知功能。已有研究发现，在OSAHS患者中中枢神经系统几个区域均出现静息脑血流模式改变和脑血流灌注不足[40]。OSAHS患者的反复呼吸暂停会导致颅内缺氧，脂质过氧化作用增强，进而导致可溶性粘附分子和活性氧的增加、甚至炎症因子活化[41]进而损害小动脉内皮细胞，导致动脉粥样硬化和血液高凝性，加重微血管病变，导致认知能力下降[42]。且因OSAHA患者存在高碳酸血症，一氧化氮途径被破坏，脑血管舒缩反应性受到损害，反过来加重了脑缺血缺氧，进一步导致神经元细胞受损和突触损失，认知功能下降[32]。

1.2.4 其他因素 在流行病学中，OSAHS还增加了高血压、脑血管疾病和卒中的风险，从而间接导致认知功能损害。例如，一项对2677位个体的大型Meta分析研究表明，OSAHS是收缩压和舒张压增高的重要预测指标[43]。这项研究还表明，随着呼吸暂停事件数量的增加或夜间血氧饱和度的降低，发生高血压的几率显著增加。此外，在OSAHS患者中因缺氧导致氧化应激增强，进一步出现胆固醇代谢障碍，增加脑血管事件风险[44]。甚至还有研究发现，OSAHS不仅可于细胞水平通过炎症因子、血管内皮损失导致认知功能下降，还可通过神经内分泌失调加重认知损伤[42]。以上因素均可间接或直接导致OSAHS患者认知功能下降、脑血管事件风险增高。

2 OSAHS患者的神经影像改变

有很多有证据表明，OSAHS患者大脑结构和功能发生了变化。OSAHS患者大脑的退化区域包括：研究认为，脑结构改变在认知功能障碍之前就已经存在，OSAHS患者颅内多个区域灰质密度减低[45]，海马、尾状核体积缩小[46]。而海马体积萎缩及脑白质病变的程度则与OSAHS 患者病情严重程度呈正相关[47]。而基于形态计量学方法得出未经治疗的中重度OSAHS患者的左丘脑、双侧尾状核和右海马区的灰质体积明显减少[48]。OSAHS可导致颅内结构改变，额叶、顶叶皮质、颞叶、前扣带回、海马、小脑等区域灰质减少[49，50]，且灰质体积损失的程度与OSAHS病情严重程度正相关。OSAHS患者存在大脑神经元网络的功能失调，包括前岛叶、前额叶后皮质和丘脑的网络连接改变[41，51]。OSAHS 患者默认模式网络也有异常暂时性失活，岛叶前部与中央执行网络的功能连接性被破坏，且失活的脑区及破坏的连接性与患者认知功能程度呈正相关[52，53]。而中重度OSAHS患者脑功能破坏更为明显，其小脑、额顶颞叶、边缘叶、基底节区均出现显著的异常功能连接，脑组织拓扑属性破坏，这可能与认知障碍、感觉运动功能下降、自主神经受损存在相关[54]。脑电研究同样支持OSAHS患者存在广泛皮质兴奋性异常[55，56]。随着神经影像学技术的进步，OSAHS患者越来越多脑功能的微观变化被发现，这对与OSAHS相关治疗和研究提供了巨大的帮助。

3 OSAHS与脑梗死

OSAHS目前被认为是脑梗死的独立危险因素之一，合并轻度OSAHS的脑梗死患者高达72%[57]。Yaggi等发现[58]，每小时睡眠内呼吸暂停加上低通气的次数即AHI ≥ 35/h的患者的卒中风险和全因死亡率独立升高，风险比为2.24。控制传统的卒中危险因素，例如高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟后该风险仍然较高。OSAHS合并脑梗死的患者认知功能障碍的发生率也明显增高，可达35.2%～100%[59]。Aaslid[60]发现当出现呼吸暂停时，平均动脉压和脑血流增快，在呼吸暂停结束20 s后，平均血流速度比基线水平降低25%，1 min后才恢复基线水平，说明OSAHS患者脑血流自动调节功能受损。这与间歇缺氧、高碳酸血症，交感神经系统的激活，压力反射敏感性和心率变异性降低以及血压变异性增加等因素有关，从而诱发脑缺血。另有研究显示[61]，OSAHS患者胸腔内负压的产生会引起心房和肺静脉口的拉伸和重塑，从而导致传导异常，中重度患者房颤的患病率显著增加，在呼吸暂停持续时间较长的OSAHS患者中，胸腔内负压导致的右心静脉回流增加，右向左分流明显，同时缺氧也会导致肺血管收缩，从而急剧增加收缩期肺动脉压，更加重分流。对于严重OSAHS患者，唤醒卒中的发病率明显增加，可能与右向左分流进一步形成栓塞事件有关[62]。OSAHS多重机制导致脑血管灌注减低致脑缺血，使大脑发生结构改变。OSAHS导致的动脉血氧饱和度下降、呼吸性酸中毒还能诱发脑血管盗血，使脑梗死患者神经功能进一步恶化[63]。

4 总 结

虽然OSAHS所致认知功能障碍具体致病机制尚未完全清晰，但间歇性低氧血症、高碳酸血症所致的氧化应激、神经内分泌变化，神经炎症介导，以及脑连接通路及脑血流量的改变引起了很多研究者的关注，随着研究的不断深入，其病理生理分子机制会渐渐清晰。近些年，随着人们生活水平及医疗技术水平不断提高，OSAHS的检出率也明显上升，由于OSAHS早期无临床症状或轻度认知障碍，有些通过影像学检查发现无症状性脑梗死或白质病变，较少引起人们重视。随着OSAHS病情进展，认知功能逐渐下降，脑损伤程度也随之加重[64]。且OSAHS能使轻度认知障碍发病年龄提前，加速其痴呆进程[38]。故加强宣传，普及筛查，使OSAHS患者得到尽早诊断，以预防卒中及痴呆的风险，具有十分重要的临床意义。