慢性肾脏病的发病机制—虚、瘀、浊、热＊

任永昊

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是包括各种原发性肾小球肾炎、肾病综合征、遗传性肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎、肾小管间质性疾病、糖尿病肾病、高血压肾损害、肾动脉狭窄、多囊肾、肝肾综合征、心肾综合征等多种肾脏疾病（肾脏损害病史大于3个月）在内并伴随年龄增长而引起的肾功能下降的临床统称。慢性肾脏病起病隐匿，进展迅速，并发症多。相关流行病学调查研究显示，欧美国家慢性肾脏病的患病率为13.1%，我国慢性肾脏病的患病率为10.8%，且有逐年增高的趋势[1]。并且我国每年每百万人中有100人左右进入肾衰竭期[2]。慢性肾脏病现已经严重威胁人类健康并且成为整个社会的沉重负担。西医在治疗慢性肾脏病方面作用较局限，临床用药单一，且有较多毒副作用。中医药在改善慢性肾脏病临床症状、保护肾功能、延长慢性肾脏病进展时间、减轻应用西药时所产生的副作用等方面具有很大的优势，且三因制宜，辨证论治，许多中医药在治疗慢性肾脏病的基础及临床实验均已验证。

1 慢性肾脏病病因病机与症候学

慢性肾脏病在祖国传统医学文献中虽无记载，但根据慢性肾脏病的临床表现、临床发展及转归预后，可将其分属于“肾风”“关格”“腰痛”“癃闭”“水肿”“虚劳”“阴水”等范畴。《内经》中描述“肾风”：“滂然如有水状”，可见肾病如水状，在患者头面目、四肢泛滥水肿；《伤寒论》中指出：“关则不得小便，格则吐逆。”不仅首次提出“关格”病名，更与本病终末期症状相似；蛋白尿为慢性肾脏病的常见临床表现，中医认为人体脏腑功能失调、水谷精微外泄，从而产生蛋白尿，继而导致“水肿”；《丹溪心法》中对阴水的记载：“若遍身肿，不烦渴，大便溏，小便少，不赤涩，此属阴水。”也十分契合本病的临床症状。

1.1 对慢性肾脏病病因病机的认识

中医学术界对慢性肾脏病的病因病机目前尚未取得一致见解，其病因无外乎外因与内因，而以内因为著，如先天禀赋不足、内伤七情饮食、劳倦酒色过度、久病失治误治等。外因主要为邪实伤肾，多为慢性肾脏病急性发作的病因。谢永祥等[3]认为本病病机为本虚标实，本虚为脾肾亏虚致气、血、阴、阳之不足，同时兼有标实之湿、浊、毒、瘀等复杂证候。曹恩泽教授认为慢性肾脏病的基本病机为本虚标实，本虚为脾肾亏虚，标实为浊毒瘀血弥漫蕴结于三焦[4]。陈盼等[5]认为慢性肾脏病当属本虚标实证，以肾虚为本，瘀血、湿浊为标。

1.2 对慢性肾脏病症候学的认识

在临床上各医家对慢性肾脏病症候学存在不同认识，临床辨证分型亦尚无统一见解。尹新鑫等[6]通过观察慢性肾脏病2～4期患者的症候特点及相关联系，分为7个证型，其中3个主要证型为气虚证、阴虚证和气阴两虚证，而患者表现为气阴两虚证者最多。并且发现慢性肾小球肾炎与气阴两虚、浊毒证及血瘀证，高血压肾损害与气血两虚、血瘀证，肾小管间质性疾病与脾肾气虚、浊毒证之间的关联性很大。黄雪霞等[7]通过临床观察发现本病以脾肾阳虚、脾肾气虚两证为主，且多见于病程较短的患者；而病程较长的患者则以气阴两虚证和肝肾阴虚证为主。

2 肾脏病理、分子生物学与慢性肾脏病

2.1 Klotho蛋白与成纤维细胞生长因子23

Klotho蛋白是一种由肾脏表达的单向跨膜蛋白，Klotho蛋白与调节骨及矿物质代谢的成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor-23，FGF23）互相作用，从而影响慢性肾脏病的矿物质和骨代谢的异常，有研究表明Klotho蛋白表达缺陷，可致使小鼠表现为生长缓慢、生殖器萎缩、步态紊乱、骨质疏松、动脉硬化、糖和能量代谢异常等[8]。Klotho蛋白的表达异常，与祖国医学的肾主骨生髓的观点相印证。

2.2 慢性肾脏病凝血功能的异常

慢性肾脏病的患者的纤维蛋白原（Fibrinogen，Fib），血小板趋化因子 4（platelet factor 4，PF4），血小板 P- 选择素（P-selection，P-S）等异常的增高；因免疫系统损伤，部分炎症因子（如白细胞介素-6，白细胞介素-8，肿瘤坏死因子-α）激活，使肾小球毛细血管内凝血功能亢进；同时纤维组织的增生，产生的肾脏纤维化、肾小球硬化现象均不同程度使血液呈高浓、高黏、高聚状态[9]。

2.3 足细胞线粒体功能障碍与慢性肾脏病

足细胞是一种终末分化细胞，足细胞中含有大量的线粒体，这些线粒体可以提供给足细胞足够的能量以完成其功能活动，有实验研究表明小鼠通过注射醛固酮后出现足细胞线粒体的膜电位下降及线粒体DNA复制减少等现象，这种足细胞的损伤可以使小鼠出现蛋白尿等肾脏损伤情况，并且足细胞伸出的足突覆盖在肾小球基底膜表层，足细胞损伤会引起相邻两个细胞之间的裂孔膜损伤，也可导致蛋白尿的形成[10-11]。

2.4 铁调素及铁代谢紊乱与慢性肾脏病及肾性贫血

肾性贫血是慢性肾脏病最常见的并发症之一，慢性肾脏病3期时肾性贫血的发生率超过50%，慢性肾脏病5期时肾性贫血的发生率更可达到90%以上[12]。有研究证实，铁调素在肾性贫血的产生中起到关键作用[13]。铁调素是肝脏合成的一种小分子多肽激素，作用于肝脏细胞、肠道上皮细胞及网状上皮细胞系统等，以调控人体铁代谢过程。慢性肾脏病患者体内铁调素水平高于正常人，过量铁调素导致铁阻滞，使人体铁代谢紊乱、红细胞生成所需的铁处于较低水平，血红蛋白合成减少，从而导致慢性肾脏病患者的肾性贫血的发生。

3 从“虚、热、浊、瘀”辨证论治慢性肾脏病

3.1 脾肾亏虚是慢性肾脏病发生发展的基础

慢性肾脏病程迁延绵长，病因病机错综复杂，其本质属本虚标实之证。肾为先天之本，主骨生髓，脾为后天生化之源，化生津血，脾肾之间又可相互滋养，具有“相赞之功能”。今或饮食不节，或禀赋不足，或内伤七情而致脾虚，则土不制水而反克，运化功能失职；劳倦酒色过度而致肾虚，则水无所主而妄行引发面目及四肢水肿，膀胱气化作用失司形成尿潴留或尿失禁。盖水为至阴，故其本在肾；水唯畏土，故其制在脾。脾肾二脏虚损，脾失健运，肾失开阖则身体精微外泄，易受外邪；又可内生湿浊，浊毒滞于三焦不能排出，水湿内盛，而致变证丛生，如慢性肾脏病的临床症状及并发症：血尿、蛋白尿、低蛋白血症、钙磷代谢失常、肾性骨病、肾性贫血、易感染等，故脾肾亏虚是本病发病的病理基础。

3.2 “热、浊、瘀”是慢性肾脏病进展的重要因素

在慢性肾脏病进展的不同阶段，正虚与标实（热、浊、瘀）或相兼为患，或各有侧重，且“热、浊、瘀”相互联系，相互影响。

“热”即湿热，“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热。”湿热之邪阻遏气机，上焦肺脏宣发肃降失常，精微失于输布；或湿热阻于中焦脾胃，脾胃统摄失权，精微失摄；或湿热流于肾脏，开阖封藏失司，精微外泄；三焦湿热均可导致蛋白尿尤以下焦湿热为著。湿热下注膀胱，灼伤脉络，血液不循常道而溢脉外，从而出现血尿。长期蛋白尿、血尿最终使机体阴阳失调，脏腑功能失常，湿浊溢泛全身，湿久化热，湿热胶结，耗伤正气，损伤脾肾之阳，从而又加重慢性肾脏病的进展。慢性肾脏病初期常为湿热兼证，成为导致跟加重肾脏受损的原因之一[14]。

“浊”即湿浊，脾虚失运，湿浊内生，湿浊阻遏气机，壅滞肾络，进而导致肾体受损，气机失常还可发为气滞，又易导致血瘀，致使本病加重。《名医汇粹》：“肾，藏真水而行客水……肾气温则客水亦摄而归真水；肾气寒则真水亦从而为客水”。“客水”即为湿浊，肾气充足时，则湿浊不易生产，而肾气亏虚时，则气化无权，津液代谢失常，化为湿浊，湿浊蓄积于内，遏滞中焦气机升降，使清阳不升，浊阴难降，大肠传导失司，甚者浊毒上逆，出现头晕、恶心呕吐、食欲不振、腹胀、水肿、小便不畅、便秘等症。慢性肾脏病中所表现的电解质，酸碱失衡也如中医所述之湿浊一般。

“瘀”即血瘀，在慢性肾脏病进展中，血瘀既是本病的病理产物，又可以引起其他病理因素使病情进展并可引起其他并发症。既可因瘀血而致病，感受外邪，邪气入里，损伤肾络，壅阻成瘀，导致肾单位受损，最终成为本病决定性因素。又可因长期发病而致瘀，内生或外感邪热，热邪内炽，迫血妄行，血溢脉外成瘀；或热邪灼伤津液，或阴虚阳亢伤津，血稠致瘀；或脾肾久病伤阳，阳虚生寒，寒凝血瘀；或血虚脉络失养空虚，血液运行无力致瘀。总之，慢性肾脏病所呈现的血小板异常，高凝状态，微循环障碍等血液流变学的异常与血瘀证十分相似[15]。

3.3 临证精粹

参考2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）提出的慢性肾脏病评估与管理临床实践指南[16]，西医上通常把慢性肾脏病分为5期（2009年EPI-GFR公式估算肾小球滤过率），1 期：肾小球滤过率（eGFR）＞90 ml/（min·1.73 m2）；2 期：eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）且 ＜90 ml/（min·1.73 m2）；3 期：eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）且 ＜60 ml/（min·1.73 m2）；4 期：eGFR＞15 ml/（min·1.73 m2）且 ＜30 ml/（min·1.73 m2）；5 期：eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）[17]。在治疗慢性肾脏病的医疗过程中，需要牢牢把握慢性肾脏病的中医一体化治疗，以健脾益肾为主要治疗原则，辅之以清热利湿、化湿泄浊、活血化瘀等。且应注重三因制宜及分期分型而治。

在具体临床应用中发现，本病患病较短者，即慢性肾脏病1～2 期 [eGFR＞60 ml/（min·1.73m2）]，此阶段患者血肌酐常在正常范围内，而血尿、蛋白尿、水肿、乏力等症状多常见，证型多为脾肾气虚证，中药饮片多应用补气药物，如党参、太子参、白术、黄芪、人参、山药等；且湿热兼证明显，多应用清热利湿之药。如栀子、积雪草、白花蛇舌草、知母、黄柏、蒲公英等；中成药中可应用肾炎康复片、黄葵胶囊等降低血尿、蛋白尿，保护肾功能[18-19]。

本病患病较长者即慢性肾脏病 3～4 期 [＞15 ml/（min·1.73 m2）且 ＜60 ml/（min·1.73 m2）]，此阶段患者血肌酐常轻度升高，水肿、乏力、呕恶、口干、蛋白尿、皮肤干燥等症状多常见，证型多脾肾气阴两虚证，中药饮片多应用补气滋阴之品，如天冬、麦冬、百合、石斛、黄精、女贞子等；且湿浊证明显，多应用利湿降浊之药，如泽泻、萆薢、茯苓、薏苡仁、猪苓、芡实等。可配合使用益肾化湿颗粒[20]、肾衰宁片[21]等治疗此阶段慢性肾脏病，可起到降低血肌酐水平，减轻患者症状，改善患者预后等作用。

中医外治法疗效亦很突出，以上两阶段均可配合针灸、推拿、康复理疗、穴位贴敷、穴位注射、离子导入、耳穴压豆、中药熏洗等[22]，可起到辅助治疗的作用，降低患者再住院率。

本病患病较深重者，即慢性肾脏病5期[eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）]，此阶段患者血肌酐常超过400 μmol/L，常伴贫血、骨质疏松、皮肤瘙痒甚者心力衰竭、神昏癫狂、心脏骤停等，此阶段患者病程绵长，脾肾亏虚日久，气血俱亏，血虚阴亏，五脏虚损已极，阴损及阳，故证型多为脾肾阴阳两虚证，中药饮片多应用调补脾肾阴阳、补气生血药物，如冬虫夏草、人参、肉苁蓉、枸杞、熟地、当归、海狗肾、紫河车等。患者常因病程长久而致血瘀证：湿邪郁而化热，邪热内盛，迫血妄行，血溢脉外成瘀；或热邪伤津，或阴虚伤津，血液稠浊致瘀；或湿浊中阻，遏困脾阳而致阳虚，阳虚生寒，寒凝血瘀。多应用活血化瘀、破血消癥、逐瘀通经之药。如川芎、丹参、红花、骨碎补、莪术、三棱、水蛭、大黄等；中成药可应百令胶囊、尿毒清颗粒等[23-24]；中医外治法疗常使用中药水煎灌肠（牡蛎30 g，蒲公英 30 g，丹参 30 g，炒槐米 30 g，六月雪 30 g，大黄9 g）或结肠透析治疗[25]，均可起到保护残余肾功能，防止肾脏纤维化，改善患者微炎症状态，降低血肌酐水平，延长患者至需肾脏替代治疗的时间等作用。

慢性肾脏病前期症状常不突出，患者常不以为意，治疗不及时。进展至后期时，水肿、乏力、头晕、恶心等症状明显，遂来就医，此时已累及多个脏腑，病重难治，甚者进展为尿毒症，需长期透析治疗或者肾脏移植，不仅给患者及其家属带来精神及经济上的沉重负担，且过多占用国家医疗、医保资源，已成为我国甚至世界性难题。对此不仅要加强宣传，提高大众对慢性肾脏病的认识，鼓励大众定期系统的体检和查体，更要多加利用中医药来治疗慢性肾脏病。中医药可全程干预、一体化治疗慢性肾脏病，做到未病先防、既病防变、瘥后防复，因人体质，病情长短，病理变化，辨证施治。“虚、热、浊、瘀”是慢性肾脏病的发病机制，即以脾肾亏虚为本，湿热、湿浊、血瘀为标，本病总体当属本虚标实之证。脾肾亏虚、湿热搏结，湿浊内生，血脉瘀阻互相交织，相互联系与影响，贯穿了慢性肾脏病发病的始终，影响着慢性肾脏病的转归。故在慢性肾脏病的治疗过程中，当以健脾益肾为主要治疗原则，因患者具体情况辅之以清热利湿、化湿泄浊、活血化瘀等药物；再配合中医外治法及中西医结合治疗。在具体应用时，应抓主要矛盾、紧扣病机要点，合理规范用药，方可提高医疗质量，缓解病患痛苦。