老年肌少症与血清全谱维生素的相关性研究进展

沈燕萍 陈旭娇

肌少症是重要的老年综合征之一，已经成为现代老年医学研究的热点问题。肌少症是一种由增龄导致的骨骼肌质量伴力量下降和（或）躯体功能减退的综合征。目前肌少症的诊断标准尚未统一。欧洲肌少症工作组在2010年提出肌少症诊断标准，建议使用低肌肉质量、低肌肉功能（力量或表现）来诊断肌少症[1]；2019年亚洲肌少症工作组根据亚洲人在体型、人体成分组成、生活方式和体力活动方面的特点，更新了肌少症诊断共识，并提出对于不同级别的医疗机构应采用不同的肌少症诊断策略[2]。一项对1 024例65岁以上的中国社区人群的研究表明，12.3%的老年人患有肌少症，其中女性16.7%，男性6.4%[3]。另有Meta分析显示，全世界老年人的肌少症患病率约在10%左右[4]。肌少症可导致患者日常生活能力和质量下降、死亡风险增加等不良后果。

维生素是人体微量营养素的重要组成部分，是维持人体正常生理功能所必需的一类有机化合物，在维持人体正常生长发育、调节新陈代谢、维持内环境稳态、防治疾病等方面发挥着重要的作用[5]。按其溶解性质不同，可分为脂溶性维生素和水溶性维生素两大类，前者包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K，后者包括维生素B、C族维生素。

老年人因运动减少、多种共病、多重用药以及合并多种老年综合征等因素容易出现吞咽障碍、肠道吸收功能减退、合成分泌代谢障碍以及维生素消耗增加，进而引起各种维生素缺乏。维生素缺乏症所引起的临床表现较为隐匿，但却可对机体造成一系列不同程度的代谢障碍及功能损伤。短期的功能损伤包括认知能力下降、免疫功能下降；长期的功能损伤包括自由基损伤，并出现器质性病变以及特征性并发症；如果仍然无法纠正甚至可导致过早死亡[5]。本文就全谱维生素家族与老年肌少症之间的相关性作一综述。

1 脂溶性维生素

1.1 维生素A 维生素A在人体内不能合成，必须从外源食物中获取。维生素A在人体的视觉、免疫、生长发育及细胞分化等方面均发挥重要的生物学作用。Kim等[6]调查了493例癌症患者的一般情况以及膳食结构，结果发现维生素A缺乏的癌症患者更容易患有肌少症，但笔者并未对其中的可能原因作进一步的解释，还需要更多的研究来探讨论证。

1.2 维生素D 维生素D的主要作用是促进小肠黏膜细胞对钙和磷的吸收，故可提高血钙、磷浓度，有利于新骨生成和钙化。此外维生素D还有促进细胞生长、分化及调节免疫功能的作用。维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25-羟维生素D，是体内的主要储存形式，其可反映体内维生素D的营养状态。维生素D通过与维生素D受体结合，促进钙的流入，促使成肌细胞分化以及增加肌肉对胰岛素的敏感性，从而促进肌肉的收缩[7]。维生素D缺乏与骨软化症、骨质减少和骨质疏松症在内的骨骼疾病有关。Annweiler等[8]在2017年对22项观察性研究进行荟萃分析，结果显示低25-羟维生素D水平的老年人的步行速度比正常老年人更慢。Zeng等[9]对143例老年高血压患者血清25-羟维生素D水平与躯体功能的关系进行调查，结果发现与正常25-羟维生素D水平的老年高血压患者相比，25-羟维生素D水平≤20 ng/ml的患者躯体功能更差。另有荟萃分析表明，补充维生素D制剂可以改善老年人的肌肉力量[10]。Gabr等[11]招募85例年龄在64～96岁的健康老年受试者，使用免疫测定技术和问卷评估收集其血清25-羟维生素D水平、肌肉疲劳生物标志物（钙、肌酸激酶等）、躯体功能情况等数据，通过分析发现高水平25-羟维生素D的老年人，其肌肉疲劳程度比普通老年人更轻，因此作者推断对低水平25-羟维生素D的老年人补充25-羟维生素D可能可以改善肌肉疲劳程度。

另有一些干预性研究证实了补充维生素D制剂联合运动训练或营养干预在改善老年肌少症患者的肌肉质量中的作用。最近一项随机对照研究评价了补充维生素D制剂联合阻抗训练在112例肌少症合并维生素D缺乏的老年患者的骨骼肌质量、日常生活能力等中的效果，干预时间共24周，每周2次，每次30 min，结果显示，与健康宣教组和单纯抗阻训练组相比，维生素D联合阻抗训练能够显著改善老年肌少症患者的肌肉质量，提高日常生活能力[12]。一项荟萃分析对23篇文献（其中13项随机对照研究）进行比较研究，结果发现补充维生素D联合富含亮氨酸的蛋白质（亮氨酸含量1.2～6 g/d）可以有效改善老年人的肌肉质量[13]。

我国人群普遍存在维生素D不足或缺乏的情况，研究发现维生素D缺乏与肌少症显著相关[8-9]。根据《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》推荐，维生素D水平低下的老年肌少症患者需补充维生素D，推荐剂量为 15～20 μg/d（600～800 U/d）[14]。据此，2019 年中华医学会老年医学分会发表《老年人肌少症口服营养补充中国专家共识》，建议老年肌少症患者可选择维生素D含量较高的营养制剂以满足患者对维生素D的需求，必要时可单独额外补充[15]。

1.3 维生素E 维生素E由生育酚和生育三烯酚两个亚组组成。维生素E的抗氧化作用可以保护细胞膜和脂蛋白在清除脂质过氧化自由基的过程中不被氧化破坏，并且对机体的免疫功能和炎症因子等具有重要的调节作用。通过食物频率问卷调查发现，老年肌少症人群存在较多的微量营养素缺乏，尤其是钾、镁、铁、钙、维生素E和C[16]。Bo等[17]对60例老年肌少症受试者进行为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究，结果发现补充乳清蛋白、维生素D和维生素E可以显著改善老年肌少症受试者的肌肉质量和肌肉力量。

1.4 维生素K 维生素K广泛存在于自然界中，同时也可人工合成。维生素K是维生素K依赖蛋白活化的基础，维生素K依赖蛋白不仅与血液凝固有关，还参与骨代谢。Van等[18]对633例55～65岁的社区居民进行为期13年的随访研究，结果揭示在女性人群中维生素K水平与握力、小腿围以及自我报道的躯体功能呈负相关，即低维生素K水平的女性人群握力较低、小腿围较小、躯体功能较差。这一结果提示维生素K可能参与了肌少症的发生、发展过程，对肌肉力量产生有益的影响。然而目前尚无令人信服的基础研究来解释维生素K在骨骼肌组织中的作用机制。对于这些问题的详细讨论，需要进一步的临床和基础研究。

2 水溶性维生素

2.1 B族维生素 B族维生素涉及能量和蛋白质代谢以及神经系统的结构和功能等多个方面。B族维生素缺乏可能表现为神经肌肉问题，这可能与肌少症中肌肉质量及肌肉力量下降有关。

2.1.1 维生素B1维生素B1又称硫胺素，主要食物来源包括坚果、大豆、瘦肉、以及动物内脏。在细胞内，维生素B1的生物活性形式为硫胺素焦磷酸，后者被认为是氧化代谢中的关键辅助因子。维生素B1与神经系统的功能直接相关，这可能归因于该系统对氧化代谢的高度依赖。动物实验研究发现，低维生素B1水平可通过一系列免疫反应诱导胶质细胞发生变化，从而导致在给小鼠喂养低维生素B1食物干预后的第9天其部分神经组织受到损害，即使在第8天给予维生素B1可以防止神经组织进一步的损害，但已造成的神经组织损害是不可逆的[19]。亦有研究表明，维生素B1缺乏症可导致下肢神经系统功能减退，这一发现提示了肌少症的病因学特征[20]。但目前鲜少有研究探讨维生素B1与肌少症之间的相关性。

2.1.2 维生素B3维生素B3包括尼克酸和尼克酰胺。在体内，烟酰胺与核糖、磷酸和腺苷酸结合构成两种辅酶形式，包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP+），这两种辅酶在氧化还原过程中起传递氢的作用。维生素B3缺乏症会导致神经退行性病变，其潜在机制可能是诱导氧化损伤和线粒体NAD+耗竭。Gomes等[21]研究结果揭示，衰老小鼠可以通过饮食喂养增加细胞内NAD+浓度，进而恢复正常的线粒体功能，这可能与NAD+依赖性的沉默信息调节因子（sirtuin）介导有关。线粒体可通过改善生物合成、抗氧化防御、融合/分裂动力学以及线粒体自噬等来维持骨骼肌自身结构和功能的完整性，线粒体功能障碍是导致肌少症的重要因素之一[22]。因此有理由推断维生素B3缺乏可能通过影响线粒体功能进而促进肌少症的发生、发展。

2.1.3 维生素B6维生素B6主要来源于食物，包括酵母菌、肝脏、瘦肉、鱼类、鸡蛋、大豆及花生等。维生素B6主要在氨基酸代谢中起到参与5-羟色胺、类固醇激素、脂肪酸等合成的作用。有研究发现，肌少症老年人摄入维生素B6含量比非肌少症老年人减少10%～18%[23]。Dai等[24]调查了63 257例45～74岁人群膳食中维生素B摄入水平与髋部骨折风险的关系，结果发现，低维生素B6水平的女性更容易出现髋部骨折，而男性则未发现相关证据，这可能归因于女性绝经后雌激素下降导致的骨质疏松性骨折。由于骨质疏松性骨折与肌少症密切相关，因此可以推断维生素B6缺乏可能参与了肌少症发生、发展过程，具体的作用机制尚待进一步明确。

2.1.4 维生素B9维生素B9即叶酸，吸收部位主要在小肠上部，葡萄糖和维生素C可促进其吸收，吸收后的叶酸在体内存于肠壁、肝、骨髓等组织中，参与嘌呤、嘧啶的合成。因此叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用，对正常红细胞的形成有促进作用。长期叶酸缺乏可导致同型半胱氨酸循环受阻，出现高同型半胱氨酸血症，而后者是老年人发生认知功能障碍的独立危险因素[25]。目前研究表明，肌少症也是预测老年人认知功能障碍一个独立危险因素[26]。2019年的一项荟萃分析表明，患有肌少症的社区老年人群出现认知功能障碍的风险比非肌少症老年人群增加了1.5倍[27]。然而，鲜少有研究探讨叶酸及相关产物对骨骼肌肉的影响。

2.1.5 维生素B12维生素B12又称钴胺素，主要存在于肉、蛋、奶中。老年人的胃黏膜小血管扭曲，小动脉壁玻璃样变性，管腔狭窄，这种胃局部血管因素可使胃黏膜营养不良、分泌功能下降及屏障功能降低，使得维生素B12吸收障碍。维生素B12是髓鞘、神经递质、膜磷脂甲基化的必要物质，且它在外周神经和中枢神经的整合过程中起着重要的作用。一项横断面研究发现，低水平维生素B12导致周围神经功能受损[28]，由此推断维生素B12缺乏可能参与肌少症的发生、发展过程。Verlaan等[29]研究发现，与非肌少症老年人相比，肌少症老年人摄入维生素B12含量减少22%，血清钴胺素减少15%。Ates等[30]纳入403例均在门诊就诊并接受了全面老年医学评估的患者，记录四肢骨骼肌质量、步行速度、握力并检测其血清维生素B12水平，结果显示低维生素B12水平患者的四肢骨骼肌质量低于正常维生素B12水平的患者，这一结果表明肌少症可能与维生素B12缺乏有关。

2.2 维生素C 维生素C又称抗坏血酸。维生素C具有很强的还原性，主要存在于新鲜的蔬菜、水果中，它是有效的抗氧化剂，是生物合成和基因调节酶家族的辅助因子。Welch等[31]对2 570例18～79岁的女性进行食品频率问卷调查，结果发现维生素C摄入量与年龄＜65岁女性人群的骨骼肌质量呈正相关，而与老年女性人群的骨骼肌质量无相关，这提示可通过对较年轻女性人群补充维生素C来改善骨骼肌质量。2020年欧洲的一项调查研究发现，低维生素C水平的老年人其四肢骨骼肌质量也较低，并建议通过补充维生素C从而改善四肢骨骼肌质量。然而目前对于补充维生素C可以改善老年肌少症这一结果尚有待进一步研究证实。

3 小结

综上所述，全谱维生素包括脂溶性维生素和水溶性维生素缺乏均与肌少症相关。但老年群体由于脏器、系统功能衰退、多合并各种老年综合征等原因，因此针对老年群体的肌少症患病和进展、研究何种维生素与其密切相关、临床采用何种维生素补充方案等热点问题还需要进一步明确。目前研究维生素D与肌少症相关性证据最多，本研究团队也做过类似探索，与肌少症营养干预专家共识一致。但对于老年群体同时存在的全谱维生素水平与肌少症之间的相关性，有待进一步研究。未来将通过典型抽样人群进一步研究血清全谱维生素与肌少症之间的关系，为精准营养干预肌少症提供理论依据。