多发性硬化病人认知障碍的研究进展

多发性硬化是中枢神经系统的一种慢性进行性疾病，以脱髓鞘、突触病变和涉及大脑和脊髓的神经变性为特征的自身免疫病[1]。全世界大约有210万多发性硬化病人，大约有150万女性受到影响。女性多发性硬化症是男性的2.5倍。多发性硬化症的发病相对较早，发病率在20～40岁最高[2]，是中青年人致残率较高的疾病之一[3]。其临床症状种类较多，除了常见的运动、感觉、视觉和自主神经障碍外，认知障碍也是多发性硬化病人常见的症状，发生在疾病的任何一个阶段，残疾和认知功能障碍在多发性硬化症中并不平行，多发性硬化症的认知功能障碍的发展是不可预测的[4]。尽管多发性硬化认知障碍可以在疾病的早期发现，但多发性硬化认知功能障碍通常是疾病晚期的一个特征，多发性硬化认知能力一旦下降，就不易缓解。有文献报道，多发性硬化伴认知功能障碍发生率高达65%[5]，不同个体之间表现出不同的认知缺陷。认知缺陷可能是多发性硬化症病人社会交往改变、焦虑症高发以及失业率和离婚率增加的原因。近年来，随着心理学评估的完善及辅助检查技术的发展，提高了多发性硬化认知功能障碍的识别率。

1 多发性硬化认知障碍的表现形式及影响因素

1.1 多发性硬化认知障碍的表现形式 多发性硬化认知功能障碍通常会影响多个认知领域，在临床上以不同的形式出现，影响最大的领域是信息处理、记忆力、注意力、执行功能和视觉感知功能，语言功能影响较小[6]，临床上多发性硬化病人以轻度认知功能损害常见，明显的痴呆较少见[7]。信息处理速度降低是常见的受累认知领域，信息处理速度由工作记忆和处理速度组成。工作记忆包括负责在短时间内保持和操纵大脑中信息的所有认知过程，而处理速度指的是处理该信息的最大速度。记忆障碍的发生率位于第2位，多数情况下，语言记忆可能与左侧海马萎缩相关[8]。注意力是一种复杂的认知功能，其将不同的过程联系起来，研究结果发现丘脑可能是影响多发性硬化中注意力表现的最重要的灰质结构[9-10]。此外，多发性硬化病人注意力受各种干扰因素的影响，如疲劳、疾病持续时间及多发性硬化的临床类型[11]，这些因素影响了该认知领域的独立评估。执行功能的异常比上述领域的发生频率低，最近研究发现执行功能和前瞻记忆有关[12]。然而执行功能的评估受抑郁的影响。视觉感知功能的损害可能伴随视觉异常(由视神经炎造成)，可影响高阶视觉功能，视觉处理缺陷与检测视觉刺激的能力下降和视觉时间处理能力的限制有一定的相关性，这一发现揭示了视觉系统潜感时限与多发性硬化处理速度缺陷之间的密切关系[13-14]。

1.2 多发性硬化认知障碍的影响因素 近年来，许多国外学者针对多发性硬化认知障碍的相关因素进行了深入的研究。目前研究发现，影响多发性硬化认知障碍的因素主要包括疲劳、精神因素(焦虑抑郁状态)、认知储备和遗传因素等。

1.2.1 疲劳 多发性硬化病人通常有疲劳症状，这是一种多维症状，伴有身体、认知和社会心理成分，即使没有任何体力劳动，也常常感觉到全身疲劳，对日常活动有很大的负面影响[15]。疲劳是约40%的多发性硬化病人的主要症状，比年龄、肌肉力量丧失、痉挛、平衡或膀胱问题更为严重。多发性硬化症疲劳是指认知疲劳，其特征是随着持续的认知需求而产生的主观疲劳感[16]。也是影响多发性硬化病人认知功能的一个因素，认知疲劳表现为注意力、记忆力和信息处理速度减退。Golan等[17]发现，认知疲劳与某些认知领域呈负相关，如信息处理速度、执行功能、注意力、运动功能和记忆。

1.2.2 精神因素 抑郁和焦虑是多发性硬化病人最常见的精神疾病之一，60%的多发性硬化病人受精神症状的影响。多发性硬化症是一种多因素、复杂的疾病，不仅影响中枢神经系统，而且还影响神经内分泌系统，导致情绪变化。多发性硬化病人的精神症状可能会影响记忆力、处理速度、学习能力、抽象推理[18]。有研究发现，41.6%的抑郁症病人有认知功能障碍，抑郁与认知损害之间的关系通过记忆和信息处理速度来反映，当抑郁程度加重时，记忆力、信息处理能力会受到影响[19]。多发性硬化病人焦虑抑郁状态与多发性硬化认知功能障碍的因果关系仍存在争议。

1.2.3 认知储备 认知储备是通过对智力和社会丰富程度的估计、教育年限、语言智力能力以及参与休闲活动来间接量化的。认知储备理论认为，智力水平较高的人比智力水平较低的人能够更有效地处理任务；可以在认知能力下降之前承受更大的脑损伤[20]。研究发现，认知储备对多发性硬化病人的认知能力有保护作用。Filippi等[21]发现，认知储备与个体特征密切相关，如细胞数、树突状密度和其他神经元因子的变化，其介导神经网络的激活增加。最大寿命脑生长(遗传因素)和智力富集(环境因素)等因素影响储备功能。在多发性硬化病人中更大的智力富集和更大的最大寿命脑生长被认为能阻止个体认知衰退的发展[22]。1项为期3年的研究和1项为期4.5年的纵向研究表明，较高的认知储备(通过教育和词汇估计)可以防止认知能力下降[23]。Chillemi等[24]研究了认知储备与神经心理功能的相关性，发现多发性硬化和高认知储备的病人具有较好的神经心理功能。Rocca等[25]发现认知储备在保护认知功能、调节脑结构损伤对认知能力的影响方面具有保护作用。随着疾病进展，这种保护作用可能会减弱。然而，多发性硬化病人的认知储备可以通过阅读、体力活动和挑战性的职业实践来丰富[26]。

1.2.4 遗传因素 研究发现载脂蛋白E4等位基因(ApoE4)的存在与多发性硬化认知能力下降之间存在关联；有报道指出，ApoE4为多发性硬化疾病进展更快、认知能力下降的潜在危险因素。在认知缺陷的年轻病人(31～40岁)中ApoE4基因型的比例明显失调。因此，在神经炎症的背景下，ApoE4使较年轻的病人更容易发生认知障碍。张晓飞[27]研究显示，ApoEε4基因阳性的多发性硬化病人较ApoEε4基因阴性的多发性硬化病人脑功能活动及情景记忆进行性下降。有研究发现，ApoEε4阳性组的认知功能比ApoEε4阴性组差，语言学习记忆受到显著影响[28]。澳大利亚的一项对899例病人认知测试的研究结果发现，ApoE4对语言流畅性和记忆力有较大的影响[29]。

2 多发性硬化认知障碍的影像学变化

2.1 脑萎缩与认知功能 脑萎缩越来越被认为是多发性硬化症进展和严重程度的标志，可能反映白质和灰质的持续退化。多发性硬化症病人的脑容量下降速度比健康人更快。正常成人的平均脑容量损失估计为每年0.1%～0.3%，而未经治疗的多发性硬化病人的脑容量损失估计为每年0.7%。丘脑和皮质灰质体积的减少与多发性硬化症的认知损害有关，丘脑体积变化占3.8%，皮质灰质体积变化占5.0%[30]。不同认知障碍和区域性萎缩之间存在联系，皮质灰质和丘脑体积的减少与认知处理速度的减慢有关，丘脑体积的减少与信息处理速度、注意力、执行功能以及语言记忆能力下降有关，尾状核的萎缩与注意力和执行功能相关，壳核的萎缩和语言流畅性有关[31]，海马萎缩也与认知功能障碍有关[32]。Sumowski等[33]将记忆表现与复发性多发性硬化中的内侧颞叶萎缩和进行性多发性硬化中的丘脑、尾状核联系在一起，在皮质下区域、言语和视觉空间记忆测试与丘脑的联系比与尾状核的联系更紧密。在1项多中心研究中，发现海马萎缩和深部灰质核是多发性硬化认知能力下降的最佳预测因子，而白质中出现的萎缩则与病人的残疾有关[34]。

2.2 脑白质变化与认知功能 磁共振技术的兴起对多发性硬化的临床诊断起了较大的作用。研究认为，与多发性硬化相关的认知衰退具有经典皮层下痴呆的特征，主要包括信息加工速度、记忆和执行功能的异常。Deluca等[35]发现多发性硬化认知障碍的特征不是皮层和皮层下功能之间的简单分离，这是皮层下痴呆的典型表现。多发性硬化认知障碍的临床表现中的多样性并不总是皮层下痴呆的特征。白质损害可能与认知功能有关，但与正常出现的白质和灰质损害相比，其作用只是部分或互补的。因此，在评估多发性硬化病人的认知功能时，不能仅仅依赖于白质损伤评估[36]。许多研究提出了断开机制，即肉眼及常规磁共振成像无法看到的脑白质中存在细微病灶引起的脑白质中传导纤维束中断，这可能是认知障碍的基础[37]。应用弥散张量成像(DTI)可以检测脑白质中存在的外观正常的细微病变。DTI包括两个参数：部分各向异性(FA)和平均弥散率(MD)。基于DTI测量的白质病变研究也表明，病变的MD高于正常白质，FA值低于正常白质[38]。Welton等[39]发现脑白质中的细微病灶与T2WI中的白质病变分布有重叠，说明除常规白质病灶外，脑白质中的细微病变本身也会导致认知损害。Nowaczyk等[40]发现不同部位病变和认知之间的关联：额叶与音素语言流畅性相关，顶叶与注意力相关，顶叶和颞叶与非语言智力相关。其中顶叶病变是认知功能障碍的最佳预测因子。

2.3 脑灰质变化与认知功能 多发性硬化病人灰质损害多见，灰质损害可能是许多临床症状的基础，尤其是认知障碍。双反转恢复序列(DIR)抑制脑白质和脑脊液CSF信号，能更好地识别皮质病变，应用DIR量化大脑皮质病变，研究证实灰质病变对多发性硬化病人认知有影响[41]。病变的数量和体积与认知表现有相关性[36]。使用3.0T MRI研究表明，T1WI低信号皮质病变在多发性硬化病人中很常见，并且预测在记忆、处理速度和语言流畅性的神经心理测试中得分较低[42]。有报道指出，多发性硬化病人的皮质病变与传统MRI所显示的T2WI脱髓鞘病变相似[43]，然而，认知障碍病人的皮质损伤更大，而全皮质体积较小。

3 认知功能障碍的治疗

目前，对多发性硬化症认知障碍的治疗和管理仍具有挑战性，主要分为疾病修饰治疗和认知康复治疗。

3.1 疾病修饰治疗 疾病修饰药物(disease modifying drugs，DMT)是治疗多发性硬化病人认知功能障碍的有效方法。常用的DMT包括β干扰素(IFNβ-1a、IFNβ-1b)和那他珠单抗。2013年Lacy等[44]进行长达16年的研究发现IFNβ-1b对多发性硬化病人长期认知结果有显著影响。在大多数轻度复发缓解病人中，IFNβ-1a可能在5年内延迟认知功能障碍的进展[45]。Mokhber[46]发现IFNβ-1a对于多发性硬化认知功能障碍的治疗效果甚至优于IFNβ-1b。那他珠单抗对多发性硬化认知功能的治疗效果也颇受关注。Iaffaldano[47]发现那他珠单抗短期治疗对复发缓解病人的认知功能具有显著的有益影响，而有研究发现那他珠单抗对多发性硬化病人认知功能的改善无关[48]。

3.2 认知康复 认知康复的目的是通过不同的、适当的任务来学习和发展认知能力。其在改善多发性硬化认知功能中的作用与药物治疗的作用同等重要。记忆康复可能是治疗记忆障碍的有效方法，可能会提高生活质量[49]。多因素认知康复能积极影响心理健康以及健康相关的生活质量[50]。Fink等[51]研究证明，认知康复对执行障碍的治疗有效且对语言学习有显著影响。Chiaravalloti[52]采用多种神经影像学技术评估多发性硬化病人认知康复的效果，发现多发性硬化病人大脑具有神经可塑性。认知康复是一种简单有效地用于改善多发性硬化认知能力的方法，越来越多地用于临床治疗中。

4 小结与展望

多发性硬化是中枢神经系统的一种慢性进行性疾病，以脱髓鞘、突触病变和涉及大脑和脊髓的神经变性为特征。其临床症状复杂多样，认知障碍是多发性硬化病人的一个非常常见的症状，主要表现为信息处理速度、记忆、执行功能和视觉空间能力等认知领域的损伤。影响认知障碍的新的因素可能与疲劳、精神因素(焦虑抑郁状态)、认知储备和遗传因素等有关。影像学表现可能与脑萎缩、灰白质病变等相关。目前，多发性硬化的治疗方法有限，认知障碍仍是影响多发性硬化病人生活质量的关键因素。随着医学科学技术的逐步发展和进步，将在各专业领域加强合作，如利用神经影像学、遗传学/表观遗传学等，为全面研究多发性硬化认知功能障碍的治疗提供可靠的依据。