中医药干预血浆同型半胱氨酸水平保护损伤血管内皮细胞的研究进展

林 浩1，庞 延，唐梅玲1，余梅平1，黄舒培，卢健棋

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是体内甲硫氨酸脱甲基后产生的中间代谢产物，是一种可损伤血管内皮细胞的含硫氨基酸[1]，体内Hcy含量增加与冠状动脉病变、心室重构、脑卒中事件发生相关，Hcy含量增加可诱导内皮细胞凋亡，导致内皮细胞能障碍，对冠状动脉造成一定损害，Hcy含量过高也是动脉粥样硬化的一个独立危险因素[2-3]。因此，如何降低血浆Hcy水平以保护血管内皮细胞功能对防治心脑血管疾病具有重大意义。目前中医药干预血浆Hcy水平以保护血管内皮细胞取得显著进展，现综述近年来相关研究进展。

1 血浆Hcy的现代研究

1.1 血浆Hcy来源和代谢途径 Hcy是蛋氨酸循环过程中S-腺同型半胱氨酸水解反应后的产物，在体内主要有3条通路[3-4]：①再甲基化途径，需要以维生素B12作为辅助因子和四氢叶酸还原酶(MTHFR)共同作用，通过再甲基化重新合成蛋氨酸；以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶参与下合成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。②转硫途径：是一个不可逆过程，Hcy在胱硫醚-β-合成酶(CBS)及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸。③极小部分Hcy在细胞内形成后排出至血浆中并参与循环。

1.2 血浆Hcy致病机制 现有研究认为，血浆Hcy致病机制主要包括以下几方面：①Hcy激活血管内皮细胞氧化应激反应使细胞一氧化氮(NO)释放减少，引起血管舒张功能和抗炎能力受损。通过上调fos癌基因表达，诱导细胞增殖，促进细胞外和线粒体内Ca2+释放，促进平滑肌细胞增殖，从而导致血管管壁增厚，管腔变窄[5]。②Hcy通过抑制凝血酶影响蛋白表达和活性，使凝血酶灭活减少，并增加血小板黏附，激活部分凝血因子使机体处于血栓前状态。③Hcy激活内皮细胞内质网氧化应激产生活性氧，加强低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)自身氧化，削弱高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇作用，促进动脉粥样性硬化损伤[6]。④Hcy诱导促炎症基因表达，促进炎性分子分化，同时降低抗炎基因表达，增加炎性巨噬细胞在动脉粥样硬化病变积累，加速血管动脉粥样硬化[7]。⑤Hcy抑制机体脂肪组织对胰岛素敏感性，增加糖尿病患病风险[8]。血浆Hcy升高不仅与动脉粥样硬化发生相关，并具有一定的致病性，同时补充维生素B12、维生素B6、叶酸等治疗能有效降低血浆Hcy水平[4]。

2 中医学对高血浆Hcy水平致病病因病机的认识

中医学并无高Hcy血症这个病名，但结合其生理病理，与中医“胸痹、真心痛、眩晕、消渴病”等密切相关，根据其病因病机进行以下几个方面探讨。

2.1 先天禀赋论 先天是指人体受胎时胎元，中医学认为肾为“先天之本”，内藏先天之精气，是人体生命之本源。《灵枢·刺节真邪》说：“真气者，所受于天，与谷气并而充身者也。”肾精充足，则真气充盛，形体健壮，抗病力强；若肾精不足，则真气亏虚，形体虚衰，易于为病。肾之精气相当于现代医学的遗传物质，同时高Hcy血症与先天遗传有关，MTHFR、CBS及甲硫氨酸合成酶基因突变或缺失可影响血浆Hcy代谢导致血浆Hcy水平升高[9]。《素问·上古天真论》阐述男女肾中精气由盛到衰的演变过程，人体生命活动呈生老病死的规律变化，随着年龄增长，人体生理发生改变。陈晓红等[10]对10 400名健康体检者进行血浆Hcy水平测定，发现血浆Hcy水平与年龄呈正相关；王永文等[11]研究发现男性血浆Hcy含量较高于同龄女性。

2.2 后天失养 《医宗必读》云：“一有此身，必资谷气，谷入于胃，洒陈于六腑而气至，和调于五脏而血生，而人资以为生者也”，故曰后天之本在脾。脾胃为气血生化之源，精微物质依靠饮食的摄入，脾气的运化输布作用，使机体气血充盈，营卫调和，阴阳相济；若精微物质不足，导致人体生理机能出现异常。B族维生素缺乏是导致血浆Hcy水平升高的又一个重要因素。李宗锋等[12]对610例高脂血症病人进行血清Hcy水平测定，与正常组比较，高脂血症病人Hcy水平与维生素B12及叶酸水平呈负相关(r值分别为-0.571和-0.634，P<0.05)，与王蕾等[13]荟萃分析结果一致。故饮食水谷对维持机体平衡至关重要。

张景岳云：“烟草味辛气温，性微热，升也，阳也”。酒性偏热偏湿，嗜饮酒，易内生湿热，而胃土喜润恶燥，得燥热之邪，阴亏津伤，导致脾胃功能失调，机体生理发生改变。Mouhamed等[14-15]研究发现，长期吸烟、饮酒与血浆Hcy水平呈正相关。五味偏嗜，亦可破坏脏腑之间平衡关系，产生相应的病理变化。高敏等[16]研究发现饮食以肉食、乳制品为主的蒙古族病人血清Hcy水平较汉族病人高。

2.3 高血浆Hcy致病与中医证型的相关性 现代研究表明，高血浆Hcy水平促进平滑肌细胞增生，损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化，并影响凝血机制，促进血栓形成，导致血管狭窄、闭塞。“眩晕”“胸痹”“中风”等疾病的主要病机与气血运化失常、痰浊血瘀密切相关。王恒和等[17]对220例冠心病病人进行中医辨证分型并分析血浆Hcy水平，结果发现心血瘀阻型和痰阻心脉型病人血浆Hcy明显高于其他证型(P<0.05)；韩培海等[18]发现171例急性脑梗死痰热腑实型、气虚血瘀型病人血浆Hcy水平明显高于痰火阻络型(P<0.05)；史亚楠等[19]将5 999例脑卒中高危人群(排除难以分组及结果差异较大的34例病人)分为高Hcy组与Hcy正常组(高Hcy组2 282例和Hcy正常组3 683例)，检测发现影响血浆Hcy水平的中医证候要素与痰湿最相关，高Hcy病人痰湿所占比例明显。由此可见，高血浆Hcy水平致病的病机是脾肾亏虚为本，痰浊血瘀为标。

3 中医药干预血浆Hcy水平保护血管内皮细胞相关研究

3.1 中药或中药提取物

3.1.1 川芎嗪 川芎嗪是从川芎根茎提取的一种属酰胺类生物碱单体，许栋明等[20]通过体外建立Hcy损伤ECV304细胞模型，检测影响血管内皮舒张因子NO和一氧化氮合酶(NOS)变化，判断细胞损伤程度，结果发现盐酸川芎嗪可升高损伤细胞NO和NOS水平，对Hcy损伤的ECV304细胞具有保护作用。

3.1.2 黄芪 余健等[21-22]研究发现黄芪中活性成分黄芪黄酮、人参皂苷Rg1同样具有盐酸川芎嗪对Hcy损伤血管的保护作用。

3.1.3 杜仲 松脂醇二葡萄糖苷(PDG)是从杜仲干燥茎皮中提取的活性成分，属于双环氧木质素类。吴东儿等[23]研究发现PDG组细胞上清NO含量明显上升，并与含量呈正相关，PDG组细胞表达明显下降，微囊中Caveolin-1对内皮型一氧化氮合酶(eNOS)具有负向调控作用，从而稳定细胞NO动态平衡，改善内皮细胞功能。

3.1.4 白藜芦醇 张丽等[24]研究发现白藜芦醇对Hcy损伤细胞具有拮抗Caveolin-1mRNA和蛋白表达，同时提高eNOS表达，促进细胞释放NO的作用；徐倩等[25]研究发现丹皮酚不仅可提高细胞NO水平，且发现Hcy模型组细胞活力最低(P<0.01)，随着丹皮酚含量越大，细胞活力越高(P<0.05)。

3.1.5 大蒜素 常萍等[26]研究表明大蒜素能明显降低高Hcy血症大鼠血浆Hcy水平，且能升高大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低血清丙二醛(MDA)水平，对抗高Hcy血症引起的脂质过氧化反应，从而对血管内皮细胞发挥保护作用。

3.1.6 丹参酮 黄明宜等[27]使用不同含量丹参酮ⅡA药物干预Hcy所致血管内皮细胞损伤模型，并计算细胞凋亡率，结果显示丹参酮ⅡA具有拮抗Hcy诱导的血管内皮细胞凋亡，并降低GPP78基因表达水平，减缓血管内皮细胞内质网应激所起的保护作用。

3.1.7 二苯乙烯苷(TSG) TSG是从何首乌提取的生物成分，李军等[28]对TSG对Hcy诱导的人脐静脉内皮细胞细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达的影响研究发现，TSG水平在10 μmol/L内能抑制Hcy所致MCP-1、ICAM-1及VCAM-1 mRNA表达升高(P<0.05或P<0.01)，有效降低凋亡细胞比例。

3.1.8 红景天苷 红景天苷是传统藏药红景天的成分，朱琳等[29]研究发现红景天苷可减少人脐静脉内皮细胞损伤，同时减少内质网应激相关蛋白的表达(Bip和CHOP)和活化(PERK和IRE1α)。

3.1.9 姜黄素 有研究显示，研究姜黄素Hcy硫内酯(HTL)诱导融合内皮细胞株(eahy926)损伤的保护作用及机制，结果发现姜黄素可明显降低培养液乳酸脱氢酶(LDH)活性，提高培养液SOD含量，以降低MDA含量，且姜黄素可抑制HTL刺激的培养液肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平提高，使细胞中氧磷酶1(PON1)mRNA水平升高，降低TNF-α mRNA表达，表明姜黄素通过抗氧化、抑制信号转导途径作用，提高PON1水平拮抗HTL引起的血管病变。

3.2 中医组方治疗 有研究显示，以化痰逐瘀为法，拟黄连温胆汤加减治疗37例H型高血压病人，治疗4周后检测血清Hcy、NO、内皮素(ET)及血管内皮功能水平，结果与常规治疗对照组比较，黄连温胆汤治疗组不仅能较好地控制血压，同时降低血浆Hcy水平及升高NO水平，降低ET水平，从而改善血管内皮功能(P<0.05)[31]。相关临床研究发现，相较于常规药物+叶酸，使用活血化瘀的血府逐瘀汤治疗高血压能有效降低Hcy水平(P<0.05)，且NO、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、SOD水平明显增高(P<0.05)[32]。

张宏等[33]将280例稳定型心绞痛合并高Hcy血症病人随机分为两组(每组140例)，观察组和治疗组均给予相同常规药物治疗，治疗组在常规药物治疗基础上给予银杏酮酯滴丸治疗，治疗30 d后，结果发现两组降低Hcy水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组ICAM-1，VCAM-1表达和增高细胞NO水平低于对照组(P<0.05)。目前研究某些中成药具有良好的临床疗效，王旭东等[34]在常规治疗原发性反杓型高血压基础上加用麝香保心丸，发现观察组病人血浆Hcy、纤维蛋白原及D-二聚体水平低于常规治疗组，且血压较对照组趋于杓型变化；陈燕铭等[35]研究通心络对血浆Hcy损伤血管内皮细胞的保护作用及机制发现，通心络组细胞活性较对照组高，且升高SODmRNA表达水平及降低MDA水平均具有良好的疗效。

4 小 结

目前血浆Hcy致病机制尚不明确，但大量研究认为高血浆Hcy水平与心脑血管疾病的发生与发展密切相关，可能与促进血管平滑肌细胞增殖、血管内皮炎性反应和影响凝血功能及脂质代谢有关。

通过中医药干预血浆Hcy水平保护损伤血管内皮细胞以减少心脑血管疾病的发生风险具有重要作用，且传统中药具有多靶点、毒副作用小、多种药理作用及资源丰富等优点，作为保护血管内皮损伤研究的方法有广阔的应用前景，因此，发掘更多具有保护血管内皮细胞作用的中药及组方，并从多方面、多角度探讨中医医药的作用机制，分析有效含量范围、起效时间及毒副作用，对干预血浆Hcy水平及保护血管内皮损伤有重要的临床意义并提供研究方向。