顺铂的作用靶点及耐药机制的研究进展

王悦璇，刘秀均

·综述·

顺铂的作用靶点及耐药机制的研究进展

王悦璇，刘秀均

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室

癌症已成为全球第二大死因。根据国际癌症研究机构的统计，2018 年全球新诊断的癌症病例为 1810 万例，全球死亡人数为 960 万[1]。顺铂是 1978 年 FDA 批准的首个用于癌症治疗的铂类化合物，常用于治疗多种类型的癌症，包括卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、结肠直肠癌、膀胱癌和肺癌等[2-4]，具有抗癌谱广、作用机制独特、利于临床联合用药等特点。然而，顺铂的耐药性大大限制了它的临床应用。因此，我们期待通过增强顺铂对肿瘤细胞的细胞毒作用以及减少肿瘤对顺铂的耐药来进一步提高顺铂的临床价值。

1 顺铂的作用机制

顺铂的抗肿瘤作用与 DNA 损伤和 DNA 合成的抑制相关。顺铂与 DNA 相互作用形成 DNA 加合物，导致 DNA 链内或链间交联，激活多种信号通路，诱导氧化应激，激活细胞凋亡，最终导致肿瘤细胞死亡[5-6]。

1.1 顺铂导致 DNA 损伤

顺铂进入细胞后，在细胞质中，其氯原子被水分子取代。该取代产物是有效的亲电试剂，可以与包括蛋白质上的巯基和核酸上的硝基供体原子在内的亲核试剂反应。顺铂与亲核 DNA 中的嘌呤碱基 N7 位点发生反应形成蛋白质-DNA 复合物以及 DNA-DNA 链内和链间交联加合物[7]。这些加合物可导致肿瘤细胞的 DNA 损伤。

如果 DNA 损伤无法修复，细胞就会死亡（通常是凋亡）。细胞凋亡是 ATP 依赖的“程序性细胞死亡”。共济失调性毛细血管扩张突变（ATM）和 ATM/RAD3 相关蛋白（ATR）是将顺铂诱导的 DNA 损伤与凋亡连接的主要级联信号，可使丝氨酸 20 和丝氨酸 15 上的 TP53 蛋白磷酸化。激活的 TP53 通过核和细胞质机制发挥作用，改变线粒体外膜通透性或激活死亡受体信号转导通路，导致细胞死亡[8]。

1.2 顺铂诱导氧化应激损伤

氧化应激是顺铂常见的细胞毒性机制。顺铂通过形成活性氧（ROS）如羟基自由基、超氧化物等（取决于顺铂浓度和作用时间）来诱导氧化应激[9]。ROS 被认为是导致脂质过氧化、巯基消耗等引起 DNA 损伤并因此导致细胞凋亡的原因。线粒体是氧化应激最重要的靶点之一，ROS 可能影响线粒体的呼吸功能，引起细胞功能障碍[10]。ROS 与 Bcl-2 相关蛋白（Bax）和 Ca2+导致线粒体 DNA（mtDNA）损伤和线粒体通透性改变，进而导致线粒体的破裂[11]。线粒体破裂释放细胞色素 C（Cyt C）和半胱天冬酶（caspase），caspase与细胞溶质中的凋亡蛋白酶激活因子 1（Apaf-1）和三磷酸腺苷（ATP）结合形成凋亡体复合物，激活 caspase-9[12]。随后启动半胱天冬酶级联反应，激活 caspase-3、caspase-6 和 caspase-7，最终导致细胞凋亡。

顺铂也可能通过 II 型跨膜蛋白 Fas 配体（FasL）导致细胞凋亡[13]。氧化应激激活/系统，促进 Fas 相关死亡域（FADD）和 caspase-8 形成死亡诱导信号转导复合物（death inducing signaling complex，DISC）[14]，这种复合物可激活 caspase-8，随后激活 caspase-3、caspase-6 和 caspase-7，最终导致细胞凋亡。

氧化应激影响肿瘤抑制蛋白 p53的翻译后修饰，在顺铂诱导的细胞凋亡中起重要作用。P53 由两种不同的激酶即共济失调毛细血管扩张症突变蛋白（ATM）和 RAD3 相关蛋白（ATR）激活。顺铂激活 ATR 激酶，然后通过丝氨酸-15 磷酸化激活 p53，随后激活 p21、Mdm2 和 GADD45 基因，使细胞周期停滞并通过影响 DNA 修复导致细胞凋亡[15]。P53 可通过不同的机制直接引起细胞凋亡，例如：flce 样抑制蛋白（FLIP）的降解，直接结合和抵消特大 B 细胞淋巴瘤（Bcl-xL）的抗细胞凋亡功能，过表达磷酸酶和张力蛋白（PTEN）同源物、p53 活性物质（PUMA、PIDD 和 MAPK 蛋白家族）导致细胞凋亡[16]。

1.3 顺铂影响 microRNAs 的调控

MicroRNAs（miRNAs）是一类具有 19 ~ 24 个核苷酸的内源性非编码 RNA小分子，通过与靶 mRNA 的 30 个非编码区碱基配对来调控基因表达，从而在细胞分化、增殖、凋亡、转移和血管生成等多种重要的细胞过程中发挥关键作用。顺铂通过介导 miR-124 和 miR-142 的高表达来抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的自噬，从而促进 NSCLC 细胞凋亡发挥抗肿瘤作用[17]。

1.4 顺铂激活 PKC 磷酸化

蛋白激酶 C 是存在于细胞质内由钙激活的磷脂依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在信号转导和细胞调节中起关键作用。PKCδ 是新的 PKC 亚家族，在多种组织中广泛表达与过多的细胞过程有关，包括增殖和凋亡。研究表明顺铂可通过 PKCδ 磷酸化诱导肿瘤细胞凋亡。PKCδ 还可以作为一种抗凋亡因子发挥作用，并提高肿瘤细胞对顺铂的耐药性。PKCδ 双重作用的机制尚不清楚，但可能与 PKCδ 的磷酸化状态和下游底物有关[18]。

2 顺铂的耐药机制

顺铂耐药可能通过降低细胞对药物的摄取、药物的失活、通过细胞硫醇进行药物解毒、改变药物靶标和修复受损 DNA 等途径产生的。恢复肿瘤细胞对顺铂的敏感性可能是提高顺铂抗肿瘤作用的新思路。

2.1 细胞内顺铂的累积减少

2.1.1 摄入减少 铜转运蛋白 1（CTR1）和铜转运蛋白 2（CTR2）是介导顺铂在哺乳动物细胞中被摄取的质膜铜转运蛋白[19]。CTR1 位于肾小管细胞的基底外侧，这是顺铂的摄取部位。顺铂引发CTR1 的快速降解，顺铂的流入减少，导致细胞对顺铂的抗性[20]。

与 CTR1 不同，CTR2 的缺乏可促进细胞对顺铂的摄取从而增强其对卵巢癌细胞的毒性。值得注意的是，CTR1 表达升高的卵巢癌患者对铂类治疗敏感，而CTR2 表达高的卵巢癌患者对顺铂不敏感[21]。

2.1.2 外排增加 大量抗癌药物通过 ATP 酶结合盒（ABC）家族产生多药耐药性。多药耐药基因 1（MDR1）是 ABC 转运蛋白家族中研究最多的成员，对调节铂类药物的外排很重要。在宫颈癌 HeLa 细胞中，在顺铂刺激下，MDR1 表达迅速增加，从而降低顺铂的细胞毒性[22]。ATP7A/B 是铜转运 ATP 酶，可调节人体组织中铜的稳态。ATP7A/B 是铂类药物敏感性的重要决定因素。有研究表明，在致瘤成纤维细胞中下调 ATP7A 可抑制肿瘤发生，并增强肿瘤细胞对顺铂的化学敏感性。相反，ATP7A 表达的增加使卵巢癌 OV2008 细胞对铂类药物（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）产生耐药[23]。此外，ATP7B 在几种顺铂耐药的癌细胞中高表达，且 ATP7B 的表达升高与耐药性增加相关。

2.2 DNA 修复增加

在不同的 DNA 损伤修复（DDR）途径中，核苷酸切除修复（NER）是去除临床上广泛应用的铂类抗癌药物形成的链内 DNA 交联的关键途径。NER 主要负责修复大体积的共价 DNA 错配。NER 过程涉及不同的结构特异性 DNA 修复核酸内切酶，在识别损伤后去除错配的短单链 DNA 片段，并用合成新的 DNA 链填充间隙[24]。NER 缺陷的细胞对铂类药物高度敏感，即 NER 与不同肿瘤类型的顺铂耐药性密切相关。大量研究支持这个观点，并在卵巢癌和非小细胞肺癌中得到证实。在顺铂耐药肿瘤中已经注意到 NER 成分如 XPA、ERCC1 或 ERCC1-XPF 复合物的过度表达，NER 成分的高表达有助于增强 DNA 修复。此外，ERCC1 是 NSCLC 患者中基于顺铂的辅助治疗中最有用的抗性标记[25]，且低水平的 ERCC1 与顺铂治疗的 NSCLC 患者的总体存活率高相关。

错配修复（MMR）途径是另一种 DNA 修复机制，可在 DNA 复制过程中处理 DNA 双螺旋上碱基对的错误插入和缺失[26]。与 NER 类似，MMR 相关蛋白主要包括mutS 同源物 2（MSH2）和 mutL 同源物 1（MLH1），均与顺铂耐药性有关。在肌肉浸润性膀胱癌细胞中，MSH2 的敲低降低了顺铂的敏感性，MSH2 的低表达与使用顺铂治疗的患者的生存率较低相关[27]。此外，MLH1 的过表达增加了子宫内膜癌细胞对顺铂的敏感性[28]。

顺铂引发的 DNA 损伤也可以通过修复双链断裂的同源重组机制来消除。该系统由两种关键基因编码，即乳腺癌 1 号基因（BRCA1）和乳腺癌 2 号基因（BRCA2），它们在遗传性乳腺癌和卵巢癌中经常发生突变。BRCA1 已经被用作对铂类疗法的疗效进行预测的生物标志物[29]。

2.3 对抗顺铂毒性

还原型谷胱甘肽（GSH）、金属硫蛋白（MT）和其他具有亲核特性的细胞质“清除剂”对顺铂具有螯合作用，从而减少了顺铂的积累和细胞毒活性。GSH 是细胞中维持氧化还原状态的含量最丰富的抗氧化剂，GSH 过表达导致肿瘤细胞对顺铂耐药[30]。与正常 A549 肿瘤细胞相比，在铂抗性 A549 肿瘤细胞上观察到 GSH 的增加[31]。抑制 GSH 的表达可使胶质瘤细胞对顺铂敏感，而 N-乙酰半胱氨酸（GSH 诱导剂）可增加肿瘤细胞对顺铂的耐药性[32]。

与 GSH 相似，MT 过表达与顺铂耐药性相关[33]。除了 GSH、MT 之外，富含半胱氨酸的低分子蛋白质是另一种关键的解毒剂，通过隔离和排泄有毒金属以发挥其解毒作用。

2.4 细胞凋亡的逃逸

顺铂诱导不可修复的 DNA 损伤，激活具有促凋亡作用的多分支信号传导通路，顺铂的耐药性与这种复杂信号传导网络组成部分的遗传和表观遗传改变有关。其中，最主要的机制是 TP53 的失活。据报道，携带野生型 TP53 的卵巢癌患者比 TP53 突变的患者更有可能从基于顺铂的化学疗法中获益[34]。

Bcl-2 蛋白家族由抗凋亡蛋白（例如 Bcl-2、Bcl-xL 和 Mcl-1）以及促凋亡分子（如 Bax、Bak 和 BH3 结构域分子）组成。Bcl-2 与 Bax 蛋白在细胞中的比例是决定细胞凋亡敏感性的重要因素之一。癌症患者中，Bcl-2 水平高于 Bax 时，抗凋亡作用可被上调，使得癌细胞缺乏细胞凋亡能力，从而能够逃避凋亡，进而增强肿瘤细胞对顺铂的耐药性[35-36]。

2.5 长链非编码 RNA与顺铂耐药

长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一类长度超过 200 nt 的 RNA 分子，它们并不编码蛋白。研究表明， lncRNA 在多种肿瘤细胞中均异常表达，并通过多种机制进一步促进肿瘤的发展、侵袭和转移。lncRNAs 可以从表观遗传、转录和转录后水平表达调节肿瘤细胞对顺铂的耐药性。一些 lncRNA 分子，如 UCA1、HOTAIR、AK126698、MEG3、H19 和 ROR 等已被证实与顺铂的耐药有关。UCA1 在舌鳞状细胞癌中的表达显著增强，UCA1 基因敲除后可显著增强顺铂诱导的细胞凋亡[37]。亦有研究显示，HOTAIR 介导的肺腺癌顺铂耐药机制可能是通过 p21 基因表达增强细胞凋亡和 G0/G1期细胞周期阻滞，AK126698 通过 Wnt 信号通路调节非小细胞肺癌对顺铂耐药。然而，肺腺癌顺铂耐药的 lncRNA 有待进一步挖掘，其机制有待进一步阐明[38]。

2.6 上皮-间充质转化与顺铂耐药

上皮-间充质转化（EMT）是上皮细胞分化为运动的间充质细胞并增强细胞侵袭性的过程。肿瘤细胞对顺铂产生耐药性与 EMT 的发展密切相关。Cx 基因，包括 Cx43，是肿瘤抑制基因。Cx43 在顺铂耐药的 A549 细胞（A549/CDDP）中高表达可逆转间充质表型，使得 A549/CDDP 细胞对 CDDP 再度敏感[39]。转录调节因子 SOX8 蛋白的过表达诱导了舌鳞状细胞癌细胞的上皮-间充质转化，使得肿瘤细胞对顺铂耐药[40]。

2.7 热休克蛋白促进肿瘤细胞对顺铂耐药

热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是一类广泛存在的、用来保护机体自身的热应激蛋白质，其与肿瘤细胞对顺铂耐药性密切相关。HSP90 抑制剂能增强顺铂对转移性膀胱癌 BCIC 的细胞毒性[41]。抑制 HSP70 的表达，亦可促进宫颈癌细胞 HeLa229 的凋亡，提高宫颈癌细胞对顺铂的敏感性。在卵巢癌 CI3K 及 OV2008 细胞内 HSP27 基因表达的强弱可影响其对顺铂的敏感度，敲除 HSP27 基因可提高卵巢癌细胞对顺铂的敏感性[42]。

2.8 自噬影响肿瘤细胞对顺铂的耐药性

细胞自噬参与生物的生长以及发育过程，细胞自噬异常易引起肿瘤发生。有研究报道，自噬相关蛋白 ATG9a、ATG7 等的表达可促进卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性[43-44]。

3 结语

顺铂以其抗瘤谱广、疗效显著成为治疗多种实体瘤的临床一线用药。近年来，随着对顺铂研究的不断深入，其在细胞内的作用靶点和耐药机制也越来越明确，改变单一通路无法恢复肿瘤细胞对顺铂的敏感性。针对顺铂的作用靶点和耐药机制，我们可以通过寻找顺铂的佐剂，对顺铂相关的信号通路产生激活或者抑制作用来提高肿瘤细胞对顺铂敏感性。顺铂未来也可能与其他类型的疗法（例如放疗、其他化疗、靶向疗法、免疫治疗等）组合使用，增加顺铂的细胞毒性或补偿抵抗机制，进而使顺铂在临床上产生更高的应用价值。

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·协会之窗·

药品安全合作联盟召开换届会议

日前，药品安全合作联盟（以下简称联盟）第二届换届会在京举行。联盟秘书长张文虎主持会议，名誉理事长白慧良、理事长李少丽，副理事长张耀华、张冀湘、潘广成、康韦、吴朝晖、陈仙霞、付明仲、曹立亚、张晓乐等参加了会议。中国药学会、中华医学会、中国非处方药物协会、中国中药协会、中国医药企业管理协会、南方所、北京医药行业协会、全国医药技术市场协会、中国医药质量管理协会、中国药品监督管理研究会、中国医药信息学会、中国医药设备工程协会、广东省食品药品打假协会等派代表参加了会议。受新冠肺炎疫情影响，本次会议采用视频会议的形式召开，部分人员在中国医药生物技术协会会议室参加了此次会议，成员单位的到会率超过80%。

会议听取了联盟第二届理事会理事长李少丽关于本届理事会三年来的工作汇报，并由白慧良名誉理事长对本次换届情况进行了说明，选举产生联盟第三届理事长，最后由新任理事长潘广成提出了新一届理事会的工作思路和规划。

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.016

“十三五”国家科技重大专项（2018ZX09711001-009-003）

刘秀均，Email：liuxiujun2000@163.com

2020-01-14