IL-17A与间充质干细胞免疫调控功能关联性的研究进展

李欣，吴婷婷，袁宝珠

·综述·

IL-17A与间充质干细胞免疫调控功能关联性的研究进展

李欣，吴婷婷，袁宝珠

100050北京，中国食品药品检定研究院细胞资源保藏及研究中心

间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我更新、多向分化潜能、免疫调控及组织再生功能，并广泛存在于各组织、形态类似于成纤维细胞的干细胞类型。由于来源广泛，分离和制备技术相对简单，以及独特的生物学功能，特别是其免疫调控功能，MSCs 已成为现阶段临床应用研究最为广泛的干细胞类型。

MSCs 主要通过两种机制发挥免疫调控功能，一种是细胞之间直接相互作用，并通过相互作用抑制淋巴细胞增殖及其淋巴毒效应，包括抑制其分泌促炎的细胞因子、产生抗体和表达免疫共刺激分子；调节炎性免疫细胞和调节性免疫细胞的平衡，如调节 Th1 和 Th2 平衡[1-2]、抑制 Th17 细胞增殖[3-6]，同时促进调节性 T 淋巴细胞（Treg）增殖/极化[7]，诱导I 型巨噬细胞转化为II 型巨噬细胞，并促进其分泌抗炎细胞因子 IL-10[8]；抑制树突状细胞成熟、活化和抗原提呈[9-10]；抑制自然杀伤细胞（NK）的增殖和杀伤活性[11]。另一种机制是其自身可分泌具有免疫调控功能的活性因子，这些因子包括 IDO-1、COX-2、PGE2、PD-L1、PD-L2、PGE2、TSG6、HO-1、HLAG 和促进组织再生的细胞因子，如 VEGF、HGF、STC-1、SIRT6 等[12-14]。

IL-17A 是由 Th17 细胞产生的重要炎性细胞因子，在炎症性疾病和自身免疫病的病理过程中发挥作用。1993 年， Rouvier 等[15]发现了 CTLA-8（即IL-17A），随后发现了产生 IL-17A 的 CD4+Th17 淋巴细胞亚群。初始 CD4+T 细胞在分化因子 TGF-β、IL-6、IL-23（p19/p40）作用下可分化为 Th17 细胞，从而产生 IL-17A[16]。

IL-17A 属于 IL-17 家族蛋白成员之一，并且是其家族中研究相对较多的成员。根据氨基酸序列同源性分析，IL-17 家族共有 6 个成员，除 IL-17A 外，还有 IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）、IL-17F[17-21]。IL-17A 参与多种疾病的病因或疾病进程，与 IL-17A 相关的疾病类型主要包括自身免疫疾病、过敏性疾病、恶性肿瘤以及同种异体移植等。

目前已有靶向 IL-17A 及其受体，以及其上下游信号通路的治疗药物，包括小分子药物和抗体等[22]。然而，基于 IL-17A 的靶向治疗，在治疗不同类型的免疫系统疾病时，治疗效果不够理想或具有严重的药物依赖性（治疗后症状反弹严重）、副作用大等劣势。而基于 MSCs 的细胞治疗，除具有 IL-17A 靶向效应外，还具有许多其他方面的细胞分子机制，特别是其丰富而独特的免疫调控功能，因此可在很大程度上弥补靶向治疗的劣势。

MSCs 发挥其免疫调控的重要方式是其首先被体内疾病组织微环境中的炎性因子激活，进而发挥其调节不同免疫细胞和（或）释放不同免疫活性分子。这种对 MSCs 在体内被炎性因子激活的认识，已被用于设计体外活化 MSCs，进而提高其治疗效率的策略。例如，可在给患者输注 MSCs 前，利用 INF-γ 对 MSCs 进行体外预处理，即预活化过程，提高 MSCs 抑制 Th1 淋巴细胞增殖和促进 IDO1 分泌，进而提升其治疗效应。然而，不同疾病的免疫微环境不同，微环境中相应的炎性因子组成也会不同，因此用于治疗不同疾病所需的预活化策略，或所选择的炎性因子也应该不同。

IL-17A 是多种疾病发生发展的重要炎性因子，因此也应具有预活化 MSCs 的功能。的确，现已有研究表明，IL-17A 对 MSCs 生物学功能具有一定的影响，如 IL-17A 的预活化能够显著促进 MSCs 的增殖，增强其免疫调控功能，促进其表达抗炎因子[23]。本文中，我们将总结 IL-17A 的生物学特征及其在疾病进程中的变化，MSCs 的免疫调控功能，最后重点讨论 IL-17A 对 MSCs 免疫调控功能的影响和基于 IL-17A 效应，特别是基于 IL-17A 预活化的 MSCs 治疗策略。

1 IL-17A 的生物学功能和病理学效应

IL-17A 是 IL-17 家族 A ~ F 成员中研究最多的细胞因子，主要由 Th17 淋巴细胞亚群产生。Th17 细胞是由初始 CD4+T 淋巴细胞在分化因子 TGF-β、IL-6 和 IL-23 作用下分化产生的。其他类型的细胞，包括 γδT 细胞、NKT 细胞、CD8+T 细胞、B 细胞、iNKT 细胞、淋巴组织诱导样细胞（LTi 细胞）、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞等[24-29]，也能产生少量的 IL-17A。IL-17 家族蛋白的受体包括 IL-17RA、RB、RC、RD、RE 等家族成员，成员间存在序列同源性。受体的细胞外部分含有纤连蛋白 III 样结构域，而细胞内区域含有 SEF/IL-17R（SEFIR）结构域[30]。IL-17 的受体和配体家族蛋白的关系并不是一一对应的，其中 IL-17A 的受体是 IL-17RA 和 IL-17RC。IL-17RA 和 IL-17RC 共同传导 IL-17A 信号，将活化信号传递给细胞溶质接头分子 Act1（也称为 CIKS），激活下游信号通路NF-κB、MAPKs 和 C/EBPs，参与机体的免疫反应[31]。

IL-17A 在固有免疫中具有重要生物学功能。首先，大量实验表明 IL-17A 刺激不同类型的组织细胞产生多种炎症细胞因子，如 IL-6、TNF-α、G-CSF、GM-CSF 等，从而诱导组织炎症。其中，IL-6[32]是第一个已明确的 IL-17A 的靶向基因，IL-6 又是 Th17 细胞从头分化所必需的，由此形成正反馈环路；另外，IL-17A 诱导炎症细胞因子 TNF-α、IL-1β 的产生[33]，也能通过 COX-2 和 iNOS 促进 PGE2 和 NO 的产生[34-35]。

IL-17A 在获得性免疫中也发挥作用，其能促进 B 淋巴细胞生存、增殖和分化为分泌免疫球蛋白的浆细胞[36]。另外在组织修复过程中，IL-17A 也能够体外诱导生长因子的表达，如 G-CSF、GM-CSF[37]；以及多种组织（肺、皮肤和肠道）中不同抗菌肽 β-防御素、S100 蛋白的表达[38-40]；诱导 MMPs（包括MMP1/3/9/13）、RANKL[41-42]，参与组织损伤修复。

2 IL-17A 与免疫疾病的关系

目前，越来越多的文献报道IL-17A 在多种疾病的发生及发展过程中发挥关键作用，相关疾病类型包括自身免疫病、过敏性疾病、恶性肿瘤以及同种异体移植等[27]。在这里主要介绍自身免疫性疾病和过敏性疾病。

2.1 自身免疫性疾病

与 IL-17A 相关的自身免疫性疾病包括多发性硬化症、类风湿关节炎、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、1 型糖尿病等。Th17 或 IL-17A 参与自身免疫性疾病的最初证据来自对两种自身免疫性疾病模型的研究，即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，可作为人多发性硬化模型；胶原诱导的关节炎（CIA）模型，可作为人类风湿性关节炎模型。一般认为，在 CD4+T 淋巴细胞分化过程中，IL-12（p35/p40）诱导 Th1 细胞分化，IL-23（p19/p40）诱导 Th17 细胞分化。Murphy 等[43]和 Cua 等[44]分别独立使用 IL-12（p35-/-）、IL-23（p19-/-）和 IL-12/IL-23（p40-/-）基因敲除小鼠诱导 EAE 或 CIA，结果发现只有 IL-23（p19-/-）小鼠发生 EAE 和 CIA 的程度显著减轻，说明是 IL-23 而非 IL-12 参与 EAE 和 CIA 的发生发展。上述动物实验研究根本地改变了对 Th1 细胞是最为关键致病细胞的认识。

多发性硬化症是一种脱髓鞘疾病，属于中枢神经系统自身免疫性炎症。其病理过程包括促炎的免疫细胞经过血脑屏障进入中枢神经系统，诱发慢性持续性炎症，炎症可破坏脑组织和脊髓组织周围相关联的髓鞘部分，导致中枢神经与周边神经信息传递功能减弱或功能丧失[29]。Langrish 等[45]比较了 IL-12 和 IL-23 诱导的 T 淋巴细胞亚群，结果发现不同于 IL-12 诱导的 Th1 细胞，IL-23 所诱导的细胞可释放独特的促炎细胞因子 IL-17A。在比较IL-12p35-/-和 IL-23p19-/-的小鼠模型所诱发的 EAE 时发现，经 IL-23 诱导的 Th17 细胞是介导 EAE 病理学改变的关键细胞。与这些结果相互支持的是，在 IL-17A 和 IL-17A-RC 缺陷的小鼠模型中所诱发的 EAE 发病较非 IL-17A 和 IL-17A-RC缺陷小鼠显著延迟，疾病最大严重指数较低，病理学改变较轻，恢复也较快[46]。另外，γδT 细胞产生的 IL-17A 在 EAE 模型中也具有重要作用，并与 Th17 细胞所产生的 IL-17A 形成放大效应[47]。IL-17A 与内皮细胞上的受体相互作用，损坏紧密连接和血脑屏障，造成淋巴细胞进入中枢神经系统实质部分[48]。所有上述研究证明，IL-17A 在多发性硬化症的发生发展中具有重要作用。

另外在类风湿关节炎[49]、炎性肠病[50]、银屑病[51]等自身免疫性疾病中，IL-17A 均显著升高，在 IL-17A 过表达小鼠模型或敲除模型中均能达到预期的效果，有望成为疾病治疗的新靶点。

2.2 过敏性疾病

IL-17A 在过敏性疾病中也具有重要作用，相关的过敏性疾病包括过敏性哮喘、接触性过敏症。有研究表明，在哮喘患者的肺部、痰、支气管肺泡灌洗液和血清中，IL-17A 的水平均较非哮喘者显著升高。另外，IL-17A 的表达水平与气道超敏反应的严重程度呈正相关[52-53]，并且发现血清 IL-17A 升高是严重哮喘的危险因素[54]。在哮喘动物模型中，IL-17A 在非特异性哮喘小鼠模型中起重要作用，但在 Th2 和酸性粒细胞介导的特异性哮喘小鼠模型中的作用很小[27]。在重度过敏性哮喘患者中，Th17 的调控因子 IL-21、IL-23 和 IL-6 促进中性粒细胞的 STAT3 磷酸化，从而促进表达 IL-17A[55]。另外，IL-17A 与 IL-17RA 相互作用，该信号通路也参与呼吸道炎症反应和支气管超敏反应[56]。

另有文献指出，IL-17A 有可能参与接触性过敏症的疾病发展，通过在皮肤炎症部位募集的 T 淋巴细胞，IL-17A 能够直接促进组织损伤而显著放大过敏反应[57]。

总的来说，IL-17A 在自身免疫性疾病和过敏性疾病中的疾病进程中表达升高，促进炎症的发生发展，在疾病进程中起到重要作用。

3 IL-17A 与 MSCs 免疫调控功能的关联性

MSCs 是现阶段干细胞临床治疗研究中发展最为迅速的干细胞类型。由于具有独特的免疫调控功能，使得 MSCs 具有广泛的临床适应证，包括上文所提到的不同类型的免疫性疾病。

3.1 IL-17A 与 MSCs 的相互关系

MSCs 的免疫调控功能主要通过细胞间直接接触和分泌不同免疫调控活性因子（如 IDO1、PGE2 等）发挥作用。MSCs 相关的免疫调控涉及对固有免疫和获得性免疫的调控功能。在调控固有免疫时，MSCs 主要是通过抑制 NKs 的增殖和细胞毒性；抑制 DCs 的分化、成熟。此外，MSCs 还诱导 M0/M1 型的巨噬细胞向 M2 型细胞极化。在调节获得性免疫方面，MSCs 主要是通过与不同类型的淋巴细胞相互作用，抑制促炎的淋巴细胞（如 Th1、Th17 淋巴细胞）增殖或活性，而促进抑制炎性的淋巴细胞（如 Treg）的增殖或极化。

MSCs 抑制不同类型免疫细胞分泌不同类型的促炎因子也是其免疫调控功能的重要体现。由 MSCs 抑制的一个重要促炎因子是 IL-17A，而 MSCs 抑制 IL-17A 分泌是多种细胞间相互作用机制（其中以与 Th17 相互作用为主）的综合效果。相关机制包括 MSCs 通过 PD-1/PD-L1 相关信号通路介导，抑制 Th17 细胞、中性粒细胞、肥大细胞和 γδT 细胞等的细胞分化[58]，通过 NF-κB 信号通路介导诱导中性粒细胞凋亡等机制[59]，间接抑制 IL-17A 分泌。其中，在调控 Th17 细胞时，MSCs 可通过分泌 IL-6 和 IL-1β 抑制 Th17 细胞增殖、活化和分化，从而抑制 IL-17A 的分泌[60-61]。

此外，不同免疫细胞分泌的 IL-17A 还可作用于 MSCs。有研究报道认为，IL-17A 可作为淋巴细胞来源的 MSCs 生长因子，并能通过 NF-κB 信号通路刺激 MSCs 细胞增殖；通过 PI3K/AKT 信号通路促进其细胞周期、活化 STAT3 募集炎性趋化因子。此外，IL-17A 还能上调 MSCs 中 miRNA 的表达[62]。IL-17A 也可与免疫微环境中的其他促炎因子共同作用于 MSCs，并进一步增强其免疫调控功能。例如，IL-17A 和 IL-6 可进一步增强 MSCs 抑制 Th17 增殖/分化的功能。由此形成一个负反馈通路，维持和调节体内 MSCs 和 IL-17A 的平衡。

3.2 体外炎性因子预处理可增强 MSCs 的免疫调控功能和提高其细胞治疗效应

经体外扩增的 MSCs 在输注入机体后，主要是在机体的炎症微环境中被不同炎性因子激活而发挥其免疫调控能力。因此，可通过模拟体内炎症微环境对 MSCs 的激活作用，在细胞输注前，利用不同炎症微环境中主要的炎症因子或炎症因子组合，在体外对 MSCs 进行特定炎性因子或炎性因子组合的预处理，从而提高 MSCs 的治疗效应。这种预处理过程，也称预激活过程。

有关预处理或预激活提高 MSCs 治疗效应的研究已有较多报道。早期的研究主要使用 IFN-γ 对 MSCs 预处理，产生 MSC-γ 细胞，MSC-γ 细胞较未经预处理的细胞具有较强的免疫调控功能，预处理效应被认为是通过刺激 IDO、PD-L1、PGE2 等免疫调控活性因子，增强 MSCs 抑制 Th1/Th17、NK 细胞增殖活化，促进 Treg 增殖/极化等功能，进而提高其治疗效应[63]。除单独使用 IFN-γ 的预处理策略外，也有使用 IFN-γ 和 TNF-α 联合刺激 MSCs，进一步扩大所激活的免疫活性因子的种类和激活强度。例如，IFN-γ 和 TNF-α 联合处理 MSCs 可使 IDO1 的表达量较单纯 IFN-γ 处理的表达量提高 2 ~ 3 倍之多。而单纯使用 TNF-α 预处理的效果相对较弱。联合预处理可刺激或提高多种免疫调控活性因子的表达，除上述的 IDO-1、PD-L1 和 PGE2 外，还有 HLAG、IL-4 和 IL-10 等。

然而，体外 IFN-γ 预处理不利的方面是，IFN-γ 单独预处理或 IFN-γ 和TNF-α 联合预处理，同时也能诱导或提高炎性因子（如 IL-6、IL-8、MCP1、IL-12、IL-15 等）和炎性趋化因子（如 CXCL9、CXCL10、CXCL11 和CXCL12 等）的表达。此外，经 IFN-γ 预处理可显著提高 II 型 HLA 分子，进而可大大减低异体 MSCs 在体内的存留时间，并大大降低其治疗效应[64]。

本课题组的相关研究（尚未发表）也验证了以上结果，IFN-γ 和 TNF-α 联合处理比两者单独处理更能够显著提高抗炎因子的表达，如 IDO-1、COX-2、PD-L1、TSG6 等，同时，促炎因子也会上调表达，如 IL-6、IL-8、MCP-1 和 IL-1β。我们也尝试使用 IL-6、IL-8 和 IL-1β 中和抗体分别预处理 MSCs，虽能显著上调抗炎因子的表达，但并不能降低促炎因子的表达。所以仍需找到合适的方法在提高 MSCs 免疫抑制能力的同时，降低促炎因子的表达，提高其治疗效果。

3.3 IL-17A 体外预处理 MSCs 的策略

目前有关 IL-17A 预处理的研究较少，但从研究的结果看，IL-17A 预处理策略在许多方面优于 IFN-γ 或 IFN-γ 和 TNF-α 的预处理策略。其中，Sivanathan 等[65]发现，IL-17A 预处理的间充质干细胞（MSC-17）比 MSC-γ 更具优越性。MSC-17 不诱导表达或上调 MHC I 型及II 型分子（如 HLA-DR），因此使 MSCs 保持较低的免疫原性，不会影响其体内滞留时间；IL-17A 预处理也不会诱导或上调 T 细胞共刺激分子 CD40，并维持 MSCs 的正常形态和表型标志物表达；如上所述，IL-17A 还能促进 MSCs 增殖，相对于未经预处理的 MSCs（UT-MSCs），其增殖效率可提高 4 倍；而 MSC-γ 预处理却更容易改变细胞形态，使成纤维状形态变为肥厚的扁平状或其他不规则形状，并一定程度地抑制细胞增殖。在抑制 T 淋巴细胞增殖方面，MSC-17 比 UT-MSC 提高了 22%，而 MSC-γ 只能提高 12%；但 MSC-17 和 MSC-γ 在促进 Treg 增殖/极化的效应方面没有太大的差异。

Sivanathan 等[66]还发现，在基因表达谱方面，与 UT-MSC 相比，MSC-γ 基因表达谱显示其富含免疫应答、抗原处理与呈递、体液应答和补体活化等基因的表达，这与 MSC-γ 免疫原性升高的结果相一致；MSC-17 基因表达谱更显示与免疫趋化反应相关，其总体效应与 MSC-17 可更多地募集和抑制 T 淋巴细胞功能相关。此外，MSC-17 可更高表达 CXCL6、MMP1、MMP13，进而在提升免疫调控功能的同时，更多地参与组织再生功能。

在缺血再灌注小鼠模型中，MSC-17 可显著降低小鼠血清中 IL-6、TNF-α 和 IFN-γ 水平，提高 IL-10 水平，并增加在脾肾中 Treg 细胞的比例，说明 IL-17A 可增强 MSCs 的免疫调控功能及其对肾组织的保护功能[67]。

在多种不同因子联合预处理方面，有研究表明，IL-17A 能够显著提高 IFN-γ 和 TNF-α 联合处理小鼠骨髓来源 MSCs 的免疫抑制功能，显著上调 iNOS 表达，并且这种多因子联合的预处理策略可提高 MSCs 在 ConA 诱导的肝炎小鼠模型中的治疗效应[23]。

本课题组也对 IL-17A 预处理 MSCs 进行过研究（结果未发表），不同组织来源和同一组织不同个体来源的MSCs在 IL-17A 预处理后的基因表达不尽相同，而且，IL-17A 单独预处理 MSCs 不能明显上调相关免疫抑制因子的表达，但和 IFN-γ、TNF-α 联合处理后，能够显著上调抗炎因子（IDO-1、COX-2、PD-L1 等）和促炎因子（IL-6、IL-8、MCP-1、IL-1β）的表达。另外，IL-17A 联合 TNF-α 可显著上调脂肪来源 MSCs 的 TSG6 表达，比两者分别单独预处理高出 200 ~ 300 倍，但对脐带、骨髓和宫血来源的 MSCs 没有明显影响。

就目前研究而言，关于 IL-17A 预处理 MSCs 的文献报道仍较少，所以以上实验结果还有待深入研究和验证。IL-17A 预处理 MSCs 细化的分子细胞机制报道的也很少。此外，IL-17A 单独预处理 MSCs 或许并不能够充分达到 MSCs 在临床上的免疫抑制能力，而需要与其他因子联合处理。如前所述，IL-17A 能够提高 IFN-γ 和 TNF-α 预处理的鼠源 MSCs 的免疫抑制能力，也有研究表明相比于 IFN-γ 和 TNF-α 单独预处理 MSCs，两者联合处理能够显著上调人源 MSCs 的免疫抑制能力，促进其分泌抗炎因子，增强其抑制炎症细胞的能力[68]。

4 IL-17A 与 MSCs 免疫调控功能相关性研究在未来临床应用中的实际意义

MSCs 的免疫抑制疗法需要给受试者输注大量的细胞（如 1 × 106个/kg）才能发挥其治疗作用，而输注大剂量的 MSCs 可能会引发急性血管栓塞等副作用。因此，如果能提高治疗用 MSCs 的免疫调控功能，就能在保障相同治疗效应的同时，减少细胞的使用量，同时可减少不良反应和降低治疗成本。因此，利用不同炎症因子对 MSCs 进行预处理，提高其免疫调控功能具有重要的临床应用意义。

然而，不同类型的疾病和不同的病程发展阶段，其炎性反应类型和炎性微环境中主导的炎症因子也会不同，因此在对相关疾病炎症反应进行深入研究的基础上，利用相关疾病主导的炎性因子对 MSCs 进行预处理，进而建立提升 MSCs 治疗效应的新策略也必然具有重要意义。同时，在与预处理相关的炎性因子选择上，由于不同炎性因子对 MSCs 生物学活性（包括其免疫原性、免疫调控功能等）的影响不同，因此如何有效选择最佳的炎性因子或炎性因子组合应是未来 MSCs 治疗研究中的一个重要内容。

目前的研究发现，IL-17A 是许多免疫性疾病发生和发展共性的关键炎性因子，并且能在不影响 MSCs 免疫原性的同时显著提高其基础的免疫调控功能，因此可以将 IL-17A 预处理作为增强 MSCs 治疗效应的基础性预处理策略。未来，可根据对不同免疫性疾病炎症反应的深入研究，特别是对不同炎性因子的组成和关联性的深入研究，建立更有效的、基于 IL-17A 的、针对不同疾病特殊定制的组合式炎性因子预处理策略，进而能最大限度地提高 MSCs 治疗效应。

[1] Ezquer F, Ezquer M, Contador D, et al. The antidiabetic effect of mesenchymal stem cells is unrelated to their transdifferentiation potential but to their capability to restore Th1/Th2 balance and to modify the pancreatic microenvironment. Stem Cells, 2012, 30(8): 1664-1674.

[2] Zhang LB, He M. Effect of mesenchymal stromal (stem) cell (MSC) transplantation in asthmatic animal models: a systematic review and meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther, 2019, 54:39-52.

[3] Duffy MM, Pindjakova J, Hanley SA, et al. Mesenchymal stem cell inhibition of T-helper 17 cell- differentiation is triggered by cell-cell contact and mediated by prostaglandin E2 via the EP4 receptor. Eur J Immunol, 2011, 41(10):2840-2851.

[4] Li Y, Li H, Cao Y, et al. Placenta-derived mesenchymal stem cells improve airway hyperresponsiveness and inflammation in asthmatic rats by modulating the Th17/Treg balance. Mol Med Rep, 2017, 16(6): 8137-8145.

[5] Liu X, Ren S, Qu X, et al. Mesenchymal stem cells inhibit Th17 cells differentiation via IFN-γ-mediated SOCS3 activation. Immunol Res, 2015, 61(3):219-229.

[6] Wang D, Huang S, Yuan X, et al. The regulation of the Treg/Th17 balance by mesenchymal stem cells in human systemic lupus erythematosus. Cell Mol Immunol, 2017, 14(5):423-431.

[7] Zohair S, Abderrahim N, Ines Z, et al. Human leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal stem cells is required to suppress T lymphocyte and natural killer function and to induce CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells. Stem Cells, 2010, 26(1): 212-222.

[8] Song JY, Kang HJ, Hong JS, et al. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cell extracts reduce colitis in mice by re-polarizing intestinal macrophages. Sci Rep, 2017, 7(1):9412.

[9] Gao WX, Sun YQ, Shi J, et al. Effects of mesenchymal stem cells from human induced pluripotent stem cells on differentiation, maturation, and function of dendritic cells. Stem Cell Res Ther, 2017, 8(1):48.

[10] Wheat WH, Chow L, Kurihara JN, et al. Suppression of canine dendritic cell activation/maturation and inflammatory cytokine release by mesenchymal stem cells occurs through multiple distinct biochemical pathways. Stem Cells Dev, 2017, 26(4):249-262.

[11] Petri RM, Hackel A, Hahnel K, et al. Activated tissue-resident mesenchymal stromal cells regulate natural killer cell immune and tissue-regenerative function. Stem Cell Reports, 2017, 9(3):985-998.

[12] Block GJ, Ohkouchi S, Fung F, et al. Multipotent stromal cells are activated to reduce apoptosis in part by upregulation and secretion of stanniocalcin-1. Stem Cells, 2009, 27(3):670-681.

[13] Gazdic M, Volarevic V, Arsenijevic N, et al. Mesenchymal stem cells: a friend or foe in immune-mediated diseases. Stem Cell Rev, 2015, 11(2):280-287.

[14] Zhai XY, Yan P, Zhang J, et al. Knockdown of SIRT6 enables human bone marrow mesenchymal stem cell senescence. Rejuvenation Res, 2016, 19(5):373-384.

[15] Rouvier E, Luciani MF, Mattéi MG, et al. CTLA-8, cloned from an activated T cell, bearing AU-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene. J Immunol, 1993, 150(12):5445-5456.

[16] Korn T, Bettelli E, Oukka M, et al. IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol, 2009, 27:485-517.

[17] Hymowitz SG, Filvaroff EH, Yin JP, et al. IL-17s adopt a cystine knot

fold: structure and activity of a novel cytokine, IL-17F, and implications for receptor binding. EMBO J, 2001, 20(19):5332-5341.

[18] Lee J, Ho WH, Maruoka M, et al. IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rh1. J Biol Chem, 2001, 276(2):1660-1664.

[19] Li H, Chen J, Huang A, et al. Cloning and characterization of IL-17B and IL-17C, two new members of the IL-17 cytokine family. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000, 97(2):773-778.

[20] Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ, et al. Cutting edge: IL-17D, a novel member of the IL-17 family, stimulates cytokine production and inhibits hemopoiesis. J Immunol, 2002, 169(2):642-646.

[21] Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, et al. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J Immunol, 1995, 155(12):5483-5486.

[22] Nirula A, Nilsen J, Klekotka P, et al. Effect of IL-17 receptor A blockade with brodalumab in inflammatory diseases. Rheumatology (Oxford), 2016, 55(suppl 2):ii43-ii55.

[23] Han X, Yang Q, Lin L, et al. Interleukin-17 enhances immunosuppression by mesenchymal stem cells. Cell Death Differ, 2014, 21(11):1758-1768.

[24] Bermejo DA, Jackson SW, Gorosito-Serran M, et al. Trypanosoma cruzi trans-sialidase initiates a program independent of the transcription factors RORγt and Ahr that leads to IL-17 production by activated B cells. Nat Immunol, 2013, 14(5):514-522.

[25] Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol, 2010, 10(7):479-489.

[26] Huber M, Heink S, Pagenstecher A, et al. IL-17A secretion by CD8+ T cells supports Th17-mediated autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest, 2012, 123(1):247-260.

[27] Xu S, Cao X. Interleukin-17 and its expanding biological functions. Cell Mol Immunol, 2010, 7(3):164-174.

[28] Yang R, Liu Y, Kelk P, et al. A subset of IL-17(+) mesenchymal stem cells possesses anti-Candida albicans effect. Cell Res, 2013, 23(1): 107-121.

[29] Zhu S, Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential. Clin Sci (Lond), 2012, 122(11): 487-511.

[30] Shen F. IL-17 receptor family: structure, signal transduction, and function.//Quesniaux V, Ryffel B, Padova F. IL-17, IL-22 and their producing cells: role in inflammation and autoimmunity. Basel: Springer, 2013:37-54.

[31] Song X, Qian Y. The activation and regulation of IL-17 receptor mediated signaling. Cytokine, 2013, 62(2):175-182.

[32] Yao Z, Fanslow WC, Seldin MF, et al. Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine, IL-17, which binds to a novel cytokine receptor. Immunity, 1995, 187(9):811-821.

[33] Jovanovic DV, Di Battista JA, Martel-Pelletier J, et al. IL-17 stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines, IL-beta and TNF-alpha, by human macrophages. J Immunol, 1998, 160(7):3513-3521.

[34] LeGrand A, Fermor B, Fink C, et al. Interleukin-1, tumor necrosis factor α, and interleukin-17 synergistically up-regulate nitric oxide and prostaglandin E2 production in explants of human osteoarthritic knee menisci. Arthritis Rheum, 2001, 44(9):2078-2083.

[35] Trajkovic V, Stosic-Grujicic S, Samardzic T, et al. Interleukin-17 stimulates inducible nitric oxide synthase activation in rodent astrocytes. J Neuroimmunol, 2001, 119(2):183-191.

[36] Doreau A, Belot A, Bastid J, et al. Interleukin 17 acts in synergy with B cell-activating factor to influence B cell biology and the pathophysiology of systemic lupus erythematosus. Nat Immunol, 2009, 10(7):778-785.

[37] Jones CE, Chan K. Interleukin-17 stimulates the expression of interleukin-8, growth-related oncogene-alpha, and granulocyte-colony- stimulating factor by human airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol, 2002, 26(6):748-753.

[38] Ganz T. Defensins and host defense. Science, 1999, 286(5439):420- 421.

[39] Kao CY, Chen Y, Thai P, et al. IL-17 markedly up-regulates beta-defensin-2 expression in human airway epithelium via JAK and NF-kappaB signaling pathways. J Immunol, 2004, 173(5):3482-3491.

[40] Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, et al. Control of T(reg) and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor. Nature, 2008, 453(7191):65-71.

[41] Lubberts E, van den Bersselaar L, Oppers-Walgreen B, et al. IL-17 promotes bone erosion in murine collagen-induced arthritis through loss of the receptor activator of NF-kappa B ligand/osteoprotegerin balance. J Immunol, 2003, 170(5):2655-2662.

[42] Prause O, Bozinovski S, Anderson GP, et al. Increased matrix metalloproteinase-9 concentration and activity after stimulation with interleukin-17 in mouse airways. Thorax, 2004, 59(4):313-317.

[43] Murphy CA, Langrish CL, Chen Y, et al. Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation. J Exp Med, 2003, 198(12):1951-1957.

[44] Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, et al. Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature, 2003, 421(6924):744-748.

[45] Langrish CL, Chen Y, Blumenschein WM, et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation.J Exp Med, 2005, 201(2):233-240.

[46] Hu Y, Ota N, Peng I, et al. IL-17RC is required for IL-17A- and IL-17F-dependent signaling and the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol, 2010, 184(8):4307-4316.

[47] Sutton CE, Lalor SJ, Sweeney CM, et al. Interleukin-1 and IL-23 induce innate IL-17 production from gammadelta T cells, amplifying Th17 responses and autoimmunity. Immunity, 2009, 31(2):331-341.

[48] Kebir H, Kreymborg K, Ifergan I, et al. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat Med, 2007, 13(10):1173-1175.

[49] Li G, Zhang Y, Qian Y, et al. Interleukin-17A promotes rheumatoid arthritis synoviocytes migration and invasion under hypoxia by increasing MMP2 and MMP9 expression through NF-κB/HIF-1α pathway. Mol Immunol, 2013, 53(3):227-236.

[50] Busch MA, Gröndahl B, Knoll RL, et al. Patterns of mucosal inflammation in pediatric inflammatory bowel disease: striking overexpression of IL-17A in children with ulcerative colitis. Pediatr Res, 2020, 87(5):839-846.

[51] Hawkes JE, Yan BY, Chan TC, et al. Discovery of the IL-23/IL-17 signaling pathway and the treatment of psoriasis. J Immunol, 2018, 201(6):1605-1613.

[52] Hall SL, Baker T, Lajoie S, et al. IL-17A enhances IL-13 activity by enhancing IL-13-induced signal transducer and activator of transcription 6 activation. J Allergy Clin Immunol, 2017, 139(2):462-471.

[53] Mori K, Fujisawa T, Kusagaya H, et al. Synergistic proinflammatory responses by IL-17A and toll-like receptor 3 in human airway epithelial cells. PLoS One, 2015, 10(9):e0139491.

[54] Agache I, Ciobanu C, Agache C, et al. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respir Med, 2010, 104(8): 1131-1137.

[55] Halwani R, Sultana A, Vazquez-Tello A, et al. Th-17 regulatory cytokines IL-21, IL-23, and IL-6 enhance neutrophil production of IL-17 cytokines during asthma. J Asthma, 2017, 54(9):893-904.

[56] Willis CR, Siegel L, Leith A, et al. IL-17RA signaling in airway inflammation and bronchial hyperreactivity in allergic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol, 2015, 53(6):810-821.

[57] Pennino D, Eyerich K, Scarponi C, et al. IL-17 amplifies human contact hypersensitivity by licensing hapten nonspecific Th1 cells to kill autologous keratinocytes. J Immunol, 2010, 184(9):4880-4888.

[58] Luz-Crawford P, Noël D, Fernandez X, et al. Mesenchymal stem cells repress Th17 molecular program through the PD-1 pathway. PLoS One, 2012, 7(9):e45272.

[59] Su VY, Lin CS, Hung SC, et al. Mesenchymal stem cell-conditioned medium induces neutrophil apoptosis associated with inhibition of the NF-κB pathway in endotoxin-induced acute lung injury. Int J Mol Sci, 2019, 20(9):E2208.

[60] Cao W, Cao K, Cao J, et al. Mesenchymal stem cells and adaptive immune responses. Immunol Lett, 2015, 168(2):147-153.

[61] Shi Y, Wang Y, Li Q, et al. Immunoregulatory mechanisms of mesenchymal stem and stromal cells in inflammatory diseases. Nat Rev Nephrol, 2018, 14(8):493-507.

[62] Chang J, Liu F, Lee M, et al. NF-κB inhibits osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells by promoting β-catenin degradation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(23):9469-9474.

[63] Krampera M, Cosmi L, Angeli R, et al. Role for interferon-γ in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells. Stem Cells, 2006, 24(2):386-398.

[64] Jin P, Zhao Y, Liu H, et al. Interferon-γ and tumor necrosis factor-α polarize bone marrow stromal cells uniformly to a Th1 phenotype. Sci Rep, 2016, 6:26345.

[65] Sivanathan KN, Rojas-Canales DM, Hope CM, et al. Interleukin-17A induced human mesenchymal stem cells are superior modulators of immunological function. Stem Cells, 2015, 33(9):2850-2863.

[66] Sivanathan KN, Rojas-Canales D, Grey ST, et al. Transcriptome profiling of IL-17A preactivated mesenchymal stem cells: a comparative study to unmodified and IFN-γ modified mesenchymal stem cells. Stem Cells Int, 2017, 2017:1025820.

[67] Bai M, Zhang L, Fu B, et al. IL-17A improves the efficacy of mesenchymal stem cells in ischemic-reperfusion renal injury by increasing Treg percentages by the COX-2/PGE2 pathway. Kidney Int, 2018, 93(4):814-825.

国家重点研发计划（2016YFA0101500）

袁宝珠，Email：yuanbaozhu@nifdc.org.cn

2019-11-26

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.012