小檗碱对肥胖及其并发症的影响

马晓蕾，王璐璐，蒋建东

·综述·

小檗碱对肥胖及其并发症的影响

马晓蕾，王璐璐，蒋建东

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药理室

肥胖是由多因素引起的慢性代谢性疾病。《柳叶刀》发布的统计结果显示，全球成年人肥胖人口由1975 年的1 亿人增加至 2016 年的 6.71 亿[1]。与健康人相比，肥胖患者罹患心脑血管疾病、2 型糖尿病、高血压及癌症等疾病的几率明显升高[2]。有研究显示，肥胖对男性及其后代的生育能力和新陈代谢产生负面影响[3]，对人们的身心健康造成严重的威胁。肥胖已成为全球性的、严重的社会公共卫生问题，但目前尚缺乏安全、有效的治疗药物。近些年研究表明，天然产物药物及其衍生物在慢性疾病的治疗中显示出良好的疗效及较低的副作用[4]，是肥胖治疗领域中重要研究方向。小檗碱，又称黄连素，是一种属于原小檗碱类的苄基异喹啉季铵生物碱，研究表明，小檗碱具有广泛的药理活性，如降脂、抗微生物、预防及抗肿瘤等，是治疗肥胖及其并发症的潜在药物。本文将从小檗碱对脂肪生成、转化、消耗及肥胖相关并发症等方面的作用及机制进行阐述，以期为小檗碱在肥胖治疗中的应用提供科学依据。

1 小檗碱对肥胖的影响

1.1 抑制前脂肪细胞分化及脂肪生成

前脂肪细胞不断分化生成脂肪细胞。小檗碱可抑制前脂肪细胞分化及细胞中甘油三酯（TG）堆积。Zhang 等[5]在诱导前脂肪细胞 3T3-L1 分化的同时，加入不同浓度的小檗碱，7 d 后经油红染色发现，对照组成熟的 3T3-L1 细胞中积累了大量的脂质，而小檗碱处理组细胞则呈现出剂量依赖的分化抑制现象，在小檗碱达到 5 μmol/L 时，对 3T3-L1 细胞分化表现出明显抑制。Huang 等[6]实验也得出了相同的结论，即小檗碱可干预前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，且剂量越高，抑制作用越明显。进一步给予分化成熟的脂肪细胞 2.5、5 和 10 μmol/L 小檗碱，作用 24 h 后进行油红染色，表明小檗碱可以减少成熟脂肪细胞中甘油三酯含量。大量学者对小檗碱减少脂肪细胞及脂肪生成的机制进行了研究，本节就腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖体激活受体（PPARs）、CCAAT-增强子结合蛋白（C/EBPα）、胆固醇调节原件结合蛋白 1（SREBP1）四条主要通路进行阐述。

1.1.1 AMPK AMPK 是体内能量代谢变化的感受器，被升高的AMP/ATP 激活后可促进糖酵解，增加葡萄糖转运，抑制糖原合成和糖异生。小檗碱可激活 AMPK 磷酸化[7]，继而使糖消耗量增加，发挥调节体内糖代谢的功能，使机体的血糖维持在正常水平。在脂代谢方面，AMPK 磷酸化可以下调下游PPARs、C/EBPα、SREBP、脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）等脂肪代谢相关基因的表达，使细胞内甘油三酯合成减少。

1.1.2 PPARs PPARs是核激素受体家族中的配体激活受体，可以调节脂肪细胞分化，脂肪生成和葡萄糖代谢相关基因的表达，与 2 型糖尿病、肌萎缩症、动脉粥样硬化、肥胖和其他代谢疾病密切相关[8]。该家族由不同基因编码的三个亚型 PPARα、PPAR β/δ、PPARγ 组成。小檗碱可通过抑制 PPARs 的表达，阻碍脂肪细胞生成。研究发现，当以10 μmol/L 小檗碱处理已诱导分化 5 d的 3T3-L1 细胞 24 h后，可显著降低其 PPARs 基因表达，其中，PPARγ 的 mRNA水平下降高达 98%。同样的，用 1.25、2.5、5 和 10 μmol/L 小檗碱作用 24 h 后，其 PPARs 蛋白水平均降低[6]。

1.1.3 C/EBPα 环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）在前脂肪细胞分化过程中起着重要的作用。CREB 是cAMP 的作用靶点之一，在前脂肪细胞分化的前期，被激活的 CREB 可以促进 C/EBPβ 的表达，继发引起 C/EBPα 和 PPARγ 等基因的转录翻译。在 C/EBPα和 PPARγ 共同作用下，使前细胞向脂肪细胞表型发展[9]。Zhang 等[5]通过实验研究发现，小檗碱可以通过抑制 CREB 的转录降低 C/EBPα、PPARγ 的表达，从而达到抑制脂肪细胞分化的作用。

1.1.4 SREBPs SREBPs 是一种氦-环-亮氨酸-亮氨酸拉链转录因子，可以通过控制脂肪酸、三酰甘油和胆固醇合成的相关基因表达来调节体内脂质平衡。其亚型 SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2 在脂质代谢中起着不同的作用，其中 SREBP-1c 参与脂肪酸合成和脂肪生成，SREBP-1c 经胰岛素诱导后开始转录，SREBP-1c 蛋白是 125 kD 大小的前体结构，它含有 N 端转录因子域和 C 端调控域。前体 SREBP-1c 保留在内质网的膜中，直至转运至高尔基体，在高尔基体中，膜结合的 125 kD 前体 SREBP-1c 经过蛋白酶水解处理，生成可溶性的 68 kD 大小的成熟 SREBP-1c，其中包含一个转录因子域和一个核定位信号。成熟的 SREBP-1c 进入细胞核，与脂肪合成相关基因启动子相结合，促进下游通路的表达[10]。Jang 等[11]研究表明，小檗碱使 AMPK 磷酸化升高，而磷酸化的 AMPK 可促进 SREBP-1c 的磷酸化，抑制其向成熟的 SREBP-1c 转变，从而降低了其下游目标 DNA 序列 FAS、LPL，ACC-1 等的表达，使胞内脂肪聚集减少。

1.2 诱导白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化及机制

在哺乳动物体内存在着两种脂肪细胞，分别是棕色与白色脂肪细胞。白色脂肪细胞堆积所形成的组织即目前最常提到的脂肪组织，它主要分布在人体的皮下及内脏周围，当机体热量摄入过多时，白色脂肪将会以脂肪的形式将多余的能量储存起来，最终导致肥胖。与白色脂肪组织存储能量的特性相反，棕色脂肪组织主要负责能量的消耗，即进行非战栗产热。棕色脂肪组织中含有丰富的线粒体，解偶蛋白 UCPs 是分布在线粒体内膜中的一类产热蛋白，其活性与热量散失程度有关。目前已知的五类 UCP（UCP-1 ~ 5）中，UCP-1 是仅在棕色脂肪组织中表达的一类解偶联蛋白，其基因水平及含量是棕色脂肪组织产热调节的核心因素[12]。与正常人相比，超重及肥胖人群的棕色脂肪含量明显降低，且与 BMI 及脂肪含量呈反比，由此证明，肥胖与棕色脂肪含量的减少具有紧密的关系，棕色脂肪在机体的能量代谢平衡中也发挥着重要的作用[13]。有研究指出，小檗碱可以促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化，从而促进机体能量消耗达到减轻体重的效果。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）是 PPARγ 的转录共激活因子，研究发现，小檗碱激活的 AMPK 使 PGC-1α 磷酸化，促进 PGC-1α 对自身启动子活性的正反馈调节，增加白色脂肪细胞及棕色脂肪细胞中 UCP-1 的表达，促进棕色脂肪组织产热的同时使白色脂肪组织逐渐棕色化[14-15]。

1.3 小檗碱增加细胞能量消耗及机制研究

通过增加机体的能量消耗来治疗减肥，是近些年的研究热点。小檗碱可提高机体的能量消耗，主要机制为：①通过诱导白色脂肪组织棕色化促进能量消耗；②提高机体的基础代谢率[16]；③促进脂肪细胞及骨骼肌细胞线粒体生成，提高线粒体中 UCP 蛋白表达，促进能量消耗[17]。

1.4 小檗碱调节肠道菌群研究

人体肠道内含有大量的微生物，包括细菌、病毒、真菌等，我们称其为微生物群。微生物群可以产生一些人体必需的营养或免疫调控因子，也可以和宿主共同形成一些特殊的代谢通路，在整个生命活动中发挥着重要作用，被视为人体的一个功能器官。肠道菌群与肥胖密切相关[18]，小檗碱对人体肠道菌的调节作用是近些年的研究热点。有研究证明，小檗碱可以升高高脂饮食组小鼠的阿克曼菌和拟杆菌属的丰度，降低由高糖高脂引起的肠道通透性增加，改善肠道通透性，进而参与机体的血糖血脂调控[19-20]。

2 小檗碱对肥胖并发症的影响

2.1 降血糖

大多数肥胖患者都会伴发糖尿病，现代医学研究证明小檗碱具有降糖的作用。目前研究小檗碱针对糖尿病的作用机制主要包括以下几个方面：①提高胰岛素受体（InsR）mRNA 的表达。胰岛素作为体内唯一降血糖的一类激素，需要与细胞表面的胰岛素受体结合才能发挥其生理效应。在 2 型糖尿病的治疗中，小檗碱可以促进胰岛素受体 mRNA 的表达，使相对较多的胰岛素被结合，从而达到降低血糖的作用[21]。②抑制葡萄糖的生成。小檗碱在抑制糖异生的同时，也可以通过激活 AMPK 通路等抑制葡萄糖的生成来调节糖代谢。③小檗碱可以通过促进糖酵解降低体内葡萄糖水平。④小檗碱可以激活葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）1和 4，促进外周组织对葡萄糖的摄取，以此增加葡萄糖的转运和消耗[22]。⑤小檗碱可以改善胰岛 β 细胞功能[23]，有利于 β 细胞分泌胰岛素，维持血糖正常。⑥小檗碱通过改善肠道菌群结构预防或延缓 2 型糖尿病的发生[24]。

2.2 降血脂

总胆固醇、游离脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平等是评价血脂的经典指标。机体长期处于高血脂状态下，血液内胆固醇、低密度脂蛋白偏高，沉积于血管形成斑块，管腔变得狭窄，使冠状动脉内血流量减少，造成动脉硬化以及高血压等疾病。小檗碱对脂代谢生化指标具有显著的改善作用。小檗碱降低血脂的具体作用机制可大致归结为3 个方面：①抑制脂质的合成。小檗碱通过激活 AMPK 途径，抑制 PPARγ及 SREBP 活性，抑制脂质生成，降低胆固醇及甘油三酯的水平。②促进脂质清除。血液中的脂质不溶于水或微溶于水，通常以低密度脂蛋白或高密度脂蛋白作为载体运输，细胞可以通过细胞表面低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）介导的内吞作用，从血液中摄取富含胆固醇的低密度脂蛋白，降低血浆中胆固醇含量。小檗碱可激活 JNK 或 ERK 通路，提高低密度脂蛋白受体启动子转录活性或稳定 LDLR 的 mRNA，使 LDLR 表达上调，促进对血浆中胆固醇的摄取[25]。③促进胆固醇的逆向转运。胆固醇逆转运是指高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）将体内多余的胆固醇从周围组织转运至肝脏，经胆汁消化后同粪便排出体外的过程。小檗碱能够促进 HDL 及三磷酸腺苷结合盒转运体 A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）mRNA 的表达[26]，增加细胞内胆固醇流出与转运，有利于肝脏对多余胆固醇代谢。④因小檗碱口服吸收差，主要集中在肠道内，新的研究认为，其药效或许与某些肠道菌群之间有密切的关系[27]。

2.3 调节慢性炎症

越来越多的研究显示，肥胖是一种慢性炎症反应。有研究人员发现，在肥胖患者血浆中，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性细胞因子浓度较正常人明显升高[28]。Charrière等[29]指出，脂肪组织的过度增加激活巨噬细胞，引起炎症表现。同时，脂肪细胞本身也具有内分泌功能，可以释放出大量的信号分子、炎症和激素因子[30]。在之前的研究中，小檗碱已被证实具有抗炎的功能[31]，可有效地缓解乳腺炎、肺炎、神经炎症、糖尿病相关炎症以及动脉粥样硬化中的血管炎症等。小檗碱的抗炎功能是治疗肥胖的一种潜在作用方向。其治疗作用可以从以下几个方面来解释：①小檗碱可以下调细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1），降低白细胞与内皮细胞之间的黏附性，从而抑制白细胞的趋化、游走和吞噬活动[32]。②小檗碱在激活 AMPK 及抑制 PPARγ 通路后，可以抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的磷酸化，减少炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6 等的合成及分泌，降低了促炎性细胞因子的表达，有利于缓解炎症的进展[33]。③小檗碱可以通过抑制酶的表达而起到抗炎的作用。例如，Pan 等[34]利用胃溃疡模型小鼠发现，小檗碱可以促进内皮中一氧化氮合酶（eNOS）的表达，并同时抑制诱生型一氧化氮合酶（iNOS），从而达到抗炎的效果。④小檗碱通过调节肠道微生物及其屏障功能，缓解 2 型糖尿病相关慢性炎症及结肠炎等[24]。

2.4 改善胰岛素抵抗

胰岛素是人体中重要的能量储备调节激素，能促进脂肪酸合成和脂肪贮存，减少脂肪分解。当各种原因使胰岛素效率下降，机体对胰岛素敏感性降低，机体代偿性的分泌过多胰岛素以维持血糖的稳定时，即产生胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。有研究指出，血浆胰岛素水平与肥胖呈正相关，体内过量的胰岛素会使脂肪合成增多[35]。因此，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗是调节血糖水平、促进脂肪合成及分解平衡的重要途径。炎症反应是引起胰岛素抵抗的部分原因。许多炎症因子，如 IL-1、IL-6、TNF-α 等，通过血液和（或）旁分泌的方式干扰胰岛素信号转导，最终导致胰岛素抵抗[36]。小檗碱通过抑制促炎细胞因子的产生减轻炎症反应的病理表现，从而改善胰岛素信号转导，发挥改善胰岛素抵抗的作用[37]。此外，某些脂肪细胞分泌的脂肪因子可以介导或参与炎症反应，如瘦素、脂联素等。通过观察小檗碱对脂肪细胞的影响发现，小檗碱可以减少 3T3-L1细胞瘦素的分泌，升高脂联素 mRNA 的水平[38]，这可能是小檗碱改善胰岛素抵抗的分子机制之一。最后，小檗碱可以增强胰岛素敏感性。小檗碱能增强胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，其效果与二甲双胍无显著性差异，属于胰岛素增敏剂的范畴[39]。

3 结语

现代生活中的种种不良因素造成了肥胖患者在全球范围内的大幅度增加，小檗碱作为一种安全的天然化合物，可通过多种机制调节肥胖相关基因的表达，抑制脂肪细胞的合成，并缓解动脉粥样硬化、糖尿病、炎症等肥胖相关代谢性疾病。本文综述了小檗碱在肥胖相关领域的潜在应用价值，以期为相关研究或新药开发提供参考。

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蒋建东，Email：jiang.jdong@163.com

2020-02-06

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.03.013