双膦酸盐相关性颌骨坏死1例并文献分析

梁锦湄，邢少文，刘灵灵，朱 曼（.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 00853；.中国人民解放军联勤保障部队第970医院，山东 威海 6400）

1 临床资料

患者，男性，62岁，2015年诊断为转移性前列腺癌并骨转移伴发腰痛症状，规律给予唑来膦酸注射液（4 mg，ivgtt，1次/28 d）治疗，腰痛逐渐缓解。2017年7月腰背部再次出现疼痛并逐渐加重，PET/CT示：1）全身多发骨骼高密度结节，考虑多发骨转移；2）左侧下颌局部高代谢灶，考虑齿源性炎性改变；之后依次进行双环铂（500 mg，ivgtt）5个周期化疗及盐酸羟考酮缓释片（10 mg，bid）镇痛治疗。2018年11月先后拔除右上第一、二、三磨牙，拔牙窝皆未愈合，曾自行服用“头孢类药物”抗炎治疗，未见明显好转。2019年3月因“右上颌拔牙后肿痛不适3月余”入院。吸烟史42年，约每日20支，现未戒烟，无饮酒史。入院查体：颌面部左右对称，开口型正常，开口轻度受限。右侧上颌磨牙区可见未愈合拔牙窝，表面溃烂，有脓液溢出，颊侧肿胀，触痛明显。颅脑CT检查示下颌骨片状高密度影。诊治过程：全麻下鼻插后行右上颌骨部分截除术，颌骨病灶搔刮术，组织补片植入术，上颌窦根治术，上颌窦窦内水囊放置术。右上颌骨病理示双膦酸盐相关性骨髓炎。术后患者一般情况良好，给予苯扎氯铵漱口，头孢美唑钠抗菌，氟比洛芬酯静滴镇痛，切口对合好，病情稳定，出院后继续行局部高压氧治疗。

2 讨论

骨吸收抑制剂双膦酸盐可显著减少骨转移并发症及骨痛的发生，在骨质疏松、Paget's病、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等疾病治疗中应用增多。静脉用双膦酸盐可以替代外照射疗法减轻前列腺癌患者骨转移所致疼痛，改善生存质量。对于骨转移的前列腺癌男性患者，使用每4周1次的唑来膦酸可降低或延迟包括病理性骨折、骨骼放疗、骨骼手术以及脊髓压迫症等骨相关事件并发症的发生率。研究[1]显示静脉用唑来膦酸4 mg，每4周一次，连续用药4个月，随访1年，可降低乳腺癌及前列腺癌骨转移患者的骨转换标志物水平，改善临床结局。随着双膦酸盐类在临床中的应用增加，双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）作为一种罕见且潜在的严重不良反应偶见国内外学者报道。

2.1 双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病率及临床表现

一项系统综述[2]显示BRONJ发病平均年龄为（66.5±4.7）岁，男女比例为1∶2，用药平均持续时间为（38.2±15.7）个月。另有文献报道含氮双膦酸盐引起颌骨坏死的风险是非含氮类的10到10 000倍[3]，其中含氮类的唑来膦酸平均（21±10.6）个月发病，较帕米膦酸（38±16.4）个月发病时间短。静脉注射双膦酸盐导致颌骨坏死的累计发病率为0.8%～12%，而口服为0.01%～0.06%，口内有创治疗可使发病率提高至0.07%～0.34%。颌骨坏死多发生于用药过程中或用药后，中老年女性多见。发生部位为下颌骨（约2/3以上）、上颌骨（约1/4）或者同时累及上下颌骨，一般以上颌骨的病变更为严重。自发病例较少，多数出现在一些口腔外科操作后[4]。临床典型表现为坏死颌骨暴露、颌骨疼痛、肿胀、脓肿和皮肤瘘管等。

2.2 双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病机制

双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病机制尚不完全明确，经静脉入血的双膦酸盐经肾脏排泄及骨吸收的半衰期为1–2 h，吸附在羟磷灰石的双膦酸盐不断被解吸，破骨细胞吸收、释放，可再次被吸附或进入血液循环，故消除非常缓慢，在停止治疗多年后仍在尿液中被检测出来[5]。颌骨的血运丰富、骨改建过程最快，而双膦酸盐类优先与转化率高的骨骼结合，药物更多在此处沉积发挥作用，故颌骨中的浓度最高[6]。颌骨与口腔仅隔上皮，易受外伤并暴露于500多种不同微生物之下，污染和感染易感性高[7]，高浓度的双膦酸盐可直接降低血管内皮因子含量以抑制血管生长，使颌骨局部缺血性坏死[8-9]，促进口腔上皮细胞凋亡，口腔放线菌可能也参与了BRONJ的发病。感染相关的酸性环境会使双膦酸盐更易释放、激活，从而导致含氮双膦酸盐的细胞毒性在酸性环境中增强。

2.3 双膦酸盐相关性颌骨坏死的危险因素

可能相关因素包括[10]：①药物因素：双膦酸盐的给药方式和种类，静脉注射发病率高于口服用药，使用唑来膦酸者发病率较高；②局部因素：如拔牙、种植手术、根尖手术、涉及颌骨的牙周手术等；③全身因素：如癌症患者因使用免疫抑制剂和化疗药物所致的免疫功能损害、肥胖、自身免疫性肝炎、糖尿病等；④基因：MMP-2、CYP2C8被认为是发生BRONJ的危险因素；⑤其他因素：包括毒品、吸烟、饮酒、口腔卫生不良、维生素D缺乏。在口腔的微生物环境下，骨坏死与感染性骨髓炎作为两种病理过程相互影响或转化[11-12]。

2.4 双膦酸盐相关性颌骨坏死的治疗

①手术治疗。②抗生素治疗：下颌骨坏死感染，有感染迹象可考虑抗生素治疗，宜选用能穿透骨骼的青霉素、阿莫西林（含或不含克拉维酸钾）、甲硝唑抗生素[13]。在一项癌症患者的BRONJ相关成本分析[14]中，药物治疗（35%）和临床诊治（35%）占最大成本比例。③局部治疗：只要怀疑BRONJ就可进行抗菌冲洗。文献报道高压氧治疗、激光治疗、香叶基香叶醇、臭氧油或富含血小板的血浆/血小板衍生生长因子、自体骨髓干细胞移植等辅助治疗方法会有一定效果[15-17]。④镇痛治疗：BRONJ患者存在颌骨或口腔外科操作部位的炎症反应，NSAIDs类通过抑制环氧合酶减少炎症介质合成减轻疼痛。若患者为癌症或癌症术后，可行癌痛的规范控制。

2.5 双膦酸盐相关性颌骨坏死的预防

欧洲肿瘤医学协会建议在开始使用唑来膦酸治疗之前，患者应接受口腔检查和适当的预防性牙科治疗，并应注意保持良好的口腔卫生[18]，美国口腔颌面外科医生协会建议口服双膦酸盐患者在接受牙科手术前后停药2个月，国际颌骨坏死工作组也建议接受高剂量口服双膦酸盐患者在侵入性牙科操作后应停药[13]。能否施行牙科手术，及双膦酸盐具体停药时程，应结合患者个体情况，如口腔疾病的严重程度、既往双膦酸盐使用剂量及疗程、患者自身手术耐受情况、癌症加重风险、患者预后等，进一步评估[19-20]。使用双膦酸盐期间，应注意保持良好的口腔卫生，拔牙等相关口腔操作应谨慎。

2.6 唑来膦酸致下颌骨坏死的关联性分析

本例患者为前列腺癌并骨转移，持续使用唑来膦酸注射液近四年。本例患者存在口腔疾病、拔牙、吸烟、贫血等BRONJ的危险因素。临床表现为右上颌溃烂、溢液、脓肿，右上颌骨病理示双膦酸盐相关性骨髓炎。另外，患者未进行过颌骨放射性治疗。2014年美国口腔颌面外科学会推荐诊断BRONJ的3个必要条件：①颌面部出现死骨，持续8周以上暴露；②正在或曾经接受双膦酸盐类治疗；③颌骨未接受过放射治疗。上述均符合BRONJ的诊断标准，该患者出现颌骨坏死为使用唑来膦酸导致，关联性评价结果为“很可能”。

综上，双膦酸盐导致的下颌骨坏死虽然罕见，但是如果不加治疗，创面不愈合，病情进一步进展，发生病理性骨折、瘘道等，将严重影响患者的生活质量。相关治疗更多是对症，清创、抗菌、镇痛等，无理想治疗方案，因此预防尤为重要。详细了解患者病史及用药史将会有助于患者的及时诊疗。此外，在使用双膦酸盐期间，要保证口腔卫生，尽量避免一些非紧急的拔牙等口腔操作，规避发生下颌骨坏死的相关危险因素。