伊曲康唑致心力衰竭1例

孟 超，吴玉琳，郑双艳，许宝华（.平邑县人民医院，山东 平邑 73300；.南昌大学江西医学院，江西 南昌 330006）

1 临床资料

患者，女性，65岁，因咳嗽、咳痰、喘息60余年，加重10 d，于2018年11月23日入院治疗。入院诊断：慢性支气管炎急性发作，阻塞性肺气肿。患者既往慢性支气管炎、哮喘病史，平素口服氨茶碱缓释片止喘治疗。入院后检查：白细胞6.44×109·L-1，中性粒细胞计数2.58×109·L-1，全血CRP测定10.70 mg·L-1，B型钠尿肽前体（pro-BNP）297 pg·mL-1，肝功、肾功、电解质大致正常。CT示：1）慢性支气管炎、肺气肿，右肺中叶肺大泡。2）双肺炎性病变；双侧胸膜增厚。3）左肺上叶、右肺下叶占位性病变。心脏彩超示：LVEF 0.59。入院后，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（3.375 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗，注射用多索茶碱（0.2 g，q 12 h，ivgtt）止喘治疗，效果不佳。2018年12月11日GM实验示半乳甘露聚糖抗原检测≥5 μg·L-1，结果阳性，结合CT，考虑侵袭性曲霉菌感染，给予患者口服伊曲康唑片（商品名称：易启康，成都倍特药业有限公司，批号180602，规格0.1 g）0.2 g，qd，首剂加倍抗真菌治疗。用药后患者诉咳嗽、咳痰较前好转，无胸闷、气喘，于2018年12月29日出院。出院后继续口服伊曲康唑片抗真菌治疗。患者自述出院期间，于2019年1月20日停用伊曲康唑，于2019年1月27日因喘憋，咳嗽、咳白色黏痰，伴发热，最高体温达39.2 ℃，双下肢水肿再次入院。入院后检查：白细胞5.96×109·L-1，中性粒细胞百分数74.70%，全血CRP测定69.54 mg·L-1，B型钠尿肽前体（pro-BNP）6817.0 pg·mL-1，血浆D-二聚体测定0.63 mg·L-1，降钙素原检测10.19 ng·mL-1。考虑患者心衰合并肺部感染，未再给予应用伊曲康唑。予螺内酯片（20 mg，tid），呋塞米片（20 mg，qd），氢氯噻嗪片（25 mg，tid）利尿抗心衰治疗，同时予头孢哌酮舒巴坦注射液（4 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗。于2019年2月12日患者检查B型钠尿肽前体（pro-BNP）1788.0 pg·mL-1，患者心衰症状好转。于2019年2月14日患者病情反复，抗感染不佳，考虑患者仍存在真菌感染，再次予伊曲康唑片0.2 g，qd，首剂加倍抗真菌治疗。于2019年2月19日再次血液检测患者B型钠尿肽前体（pro-BNP）5172.0 pg·mL-1，考虑患者心衰很可能是由伊曲康唑所致，予以停药。2019年2月23日患者自动出院。

2 讨论

伊曲康唑属三唑类抗真菌药，是一种广谱、高效的抗真菌药物，口服制剂生物利用度高，具有良好的抗真菌活性和独特的药代动力学特点，被广泛应用于临床治疗各种真菌感染。近几年被用来治疗肺部真菌感染，取得了较好的疗效[1]。该药在临床应用中表现出良好的安全性，临床上常见的不良反应为恶心、肠道紊乱、腹泻和上腹疼等消化道症状，多为一过性，在高剂量下（＞400 mg·d-1）可能出现低钾血症，可逆性肝酶升高等症状[2]，引起充血性心力衰竭较为罕见，仅有少数相关文献报道。本文报道1例伊曲康唑导致的心力衰竭，旨为临床安全合理使用伊曲康唑提供参考。

2.1 关联性评价

根据国家ADR监测中心制定的关联性评价标准，患者出现双下肢水肿，憋喘以及pro-BNP升高等心衰症状很可能为伊曲康唑所致，关联性判定依据如下：①存在合理的时间关系。患者入院前无心衰症状，B型钠尿肽前体（pro-BNP）未见异常，入院后应用伊曲康唑治疗肺部真菌感染40 d后出现了双下肢水肿，憋喘等临床症状。②患者停药并采取积极的抗心衰对症治疗后临床症状好转。患者停用伊曲康唑后并给予螺内酯、呋塞米、氢氯噻嗪改善心衰治疗17 d后，pro-BNP逐渐改善为1788.0 pg·mL-1。③患者停药后再次使用伊曲康唑不良反应复现。于2019年2月14日，患者感染控制不佳，再次使用伊曲康唑抗真菌治疗，同时服用改善心衰的药物，于6 d后，行血液检测pro-BNP再次升高至5172.0 pg·mL-1。④该不良反应具有发生的理论基础。以往文献报道，伊曲康唑所致不良反应中就有用药后引起充血性心力衰竭的情况。从1992年9月伊曲康唑被FDA批准上市至2001年4月，FDA药物不良反应报告系统接收58份使用伊曲康唑治疗的患者发生充血性心力衰竭的报告，其中28人住院治疗，13人死亡[3]。朱淼勇等[4]探讨了5例伊曲康唑导致心力衰竭的案例，但5例患者均存在多种混杂因素，如糖尿病、高血压、冠心病、长期重度贫血、肺部感染混淆了伊曲康唑的应用与充血性心力衰竭发展的相关性。Okuyan等[5]发现1例无基础疾病老年女性患者使用伊曲康唑导致的心力衰竭。当给予伊曲康唑时，心力衰竭的症状和体征开始出现，当停止用药后，症状和体征消失。Paul等[6]发现2例使用伊曲康唑导致急性收缩性心力衰竭的病例，1名中年男性患者因服用伊曲康唑6个月导致腿部肿胀和运动时呼吸困难而入院，射血分数（EF）为10%～15%，最终因心脏骤停而死亡。另一位老年男性患者因服用伊曲康唑3个月出现下肢水肿和运动时呼吸困难而入院，心脏B超示EF为45%，停药后，射血分数恢复正常。

2.2 作用机制

伊曲康唑导致心力衰竭的机制尚不明确，但已有多项相关研究正在进行。Qu等[7]通过动物实验发现伊曲康唑对心脏有直接的负性肌力作用而降低了心肌收缩力，但不确定心脏损伤是否可逆，同时伊曲康唑可降低心率和冠状动脉血流量，延长PR和QRS间期。Cleary等[8]研究发现伊曲康唑导致负性肌力作用是由于线粒体毒性的原因，其可继发于线粒体功能障碍和扩张型心肌病。在分子生物学领域上，Head等[9]发现伊曲康唑可抑制线粒体蛋白电压依赖性阴离子通道1 （VDAC1）而干扰线粒体代谢，导致AMP/ATP比例上升，并引起AMP活化的蛋白激酶（AMPK）活化，最终导致mTOR抑制。mTOR是细胞生长和增殖调控的关键节点。有研究[10]发现伊曲康唑可以抑制人脐静脉血管内皮细胞（HMEC-1）管腔形成，抑制血管内皮生长因子（VEGF）、内皮一氧化氮合酶（e-NOS）、血管相关细胞迁移蛋白（AAMP）及磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（P-ERK1/2）的表达，从而发挥抗血管生成作用。此项发现如今仅应用于血管瘤以及部分癌症的治疗，其与心力衰竭的关系还需要进一步的研究。

2.3 临床建议

临床医生在使用伊曲康唑治疗期间必须注意伊曲康唑可能导致心力衰竭等心血管不良反应。除此之外，对于有心功能障碍的患者，如充血性心力衰竭或有这种病史者，不应使用伊曲康唑治疗真菌感染。如果在使用伊曲康唑治疗真菌感染的过程中出现充血性心力衰竭的征兆或症状，应立即停药。如果是在治疗严重真菌感染时出现心衰症状，则应对使用该药的必要性进行重新评价，以权衡利弊。