肺癌患者肾阳虚证与下丘脑-垂体-肾上腺、甲状腺轴的功能状态研究进展

姚文亿 于小伟

上海市嘉定区中医医院，上海 201800

中医对于肺癌的证型并没有统一的辨证，根据中医书籍中脏腑论的观点，肺癌病位在肺、脾、肾三脏 。根据中医五行论，肺与肾是母子之脏，子病必会累及母，吸母之气以自救。肺的损伤，久病必然累及肾脏，从肾脏治疗肺癌是中医治疗晚期肺癌的重要切入点。从中医的角度来看，归于肾经的药物可以补肾阳，滋补肾阴，补肾精，其可以维持和调节免疫平衡及其稳定性，具有抵御外邪和保护身体免受疾病的作用。目前已经证明肾阳虚证患者存在下丘脑- 垂体- 甲状腺轴、肾上腺轴功能紊乱。证是中医的精华，若通过异病同证的理论证明肺癌的肾阳虚证也存在下丘脑- 垂体- 甲状腺轴、肾上腺轴功能紊乱。则可以通过维持机体下丘脑- 垂体-甲状腺轴、肾上腺轴功能稳定，达到人体免疫功能的稳定，为肺癌肾阳虚患者从中西医角度提供新的治疗契机。

1 中医对肺癌的认识

1.1 关于肿瘤的历史记载

中医的书籍并没有明确记载“肿瘤”这个词，但是早在殷商时代，人们对肿瘤已经有明确的认识。古人已经发现肿瘤性质的疾病，最早的记载于殷墟甲骨文上。中医的整体观认为肿瘤不仅是局部疾病，肿瘤的发生与人体整体的变化有关。许多医家认为肿瘤是整体性疾病，形成原因主要是人体正气虚损，不能有效抵御外邪[1]。六淫外邪侵犯人体，导致人体疾病发生，成为肿瘤形成的客观条件。近现代中医学者也对肿瘤有过相关研究，刘嘉湘认为人体整体正气虚弱，外在毒邪侵犯导致气血瘀滞，进一步发生痰浊内生、湿邪积聚等症状[2]。这些是肿瘤主要的病因病机，也是肿瘤表现出来的病理特征。综上所述，祖国医学认为正气不足、外邪稽留体内是肿瘤形成的主要原因。

1.2 肺癌的中医病因病机

古代医书虽没有明确提出肺癌一词，但是大多数学派认为相关病因病机主要是人体正气虚弱和邪气强盛。古代医学家根据肺癌患者病程经过及临床症状，对肺癌进行病因病机分析。如《医宗必读·积聚》所说：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”。同时认为患者随着年龄增长，正气随之衰减，而慢性的肺部疾病长期损耗人体正气，导致正气不足或者虚弱；或者因为情志内伤，气机不畅，肺胃之气升降失调；或者长期的劳累，损伤精气，导致肺气亏虚，肺阴损耗，对于外邪侵犯，不能抵御，最终气滞血瘀，外邪留恋于肺，所有致病因素凝结成块[3]。因此，可以总结为以下几点。

（1）人体先天禀赋不足，基因缺陷，后天营养吸收差，加上年老体衰，正气虚耗，导致其不足。以及其他脏腑病变传变，如肾气虚、脾胃不足等导致肺气不足，肺气肃降失司，肺气郁滞不宣，机体抵御外邪能力下降，免疫功能低下，六淫邪气入侵，如烟草、空气污染等属于邪毒，滞留于肺，阻碍气机之畅通，而导致邪毒、痰浊、湿邪凝结，最终形成肺部肿块[4]。（2）肺为娇脏，易受毒邪侵袭，外界环境容易影响肺脏，如吸烟（无论被动还是主动吸烟）、呼吸排放在大气中的污染物、职业性暴露等。这些都会导致肺水道失调，宣发肃降功能失常，津液不能正常输布，津液、水饮凝结，聚而为痰，阻滞经脉，血脉运行不畅[5]。进一步导致气滞血瘀，痰瘀互结，恶性循环。正气耗损，而邪气踞之，致病产物越来越多，形成肿块。（3）饮食导致肺癌，饮食不节，如进食过饱或者饮食不干净，都是肺癌发病的原因。根据五行脏腑关系，肺乃娇脏，其他脏腑病变容易累及肺脏，导致肺气虚损。过度进食油炸、辛辣之品，造成胃肠积热，湿热互结，继而成瘤。（4）情志原因导致肺癌，中医学认为情志的变化直接影响气机的变化，气机的变化失常，两者相互影响导致脏腑功能失常，正气受损。情志失常或者不舒导致脏腑功能的紊乱或失常[6]，情志内伤，久郁化火，同时导致体内热、湿、痰等病理产物形成，最后百病丛生，气血失和，气滞血瘀，虚实夹杂，气血精津皆失正常，痰凝毒聚而形成癌毒[7]。

现代医学家经过对中医经典的研究，对肺癌的病因病机也有各自的理解，有的认为肺癌是因为人体正气不足，外邪侵犯肺脏，导致邪聚肺脏，气机阻滞，肺宣发肃降功能失常，气血津液、痰凝、毒邪聚集，病理产物积聚，形成肺部的肿瘤。有的认为肿瘤形成不外乎内因外因，正气虚损是内因，癌毒侵犯时外因。癌毒侵犯肺脏，导致肺脏功能失常，治节功能失调，癌毒聚集肺部，导致气滞血瘀，痰凝，积聚，最终形成肿块[8]。

综上所知，肺癌是因为人体正气虚弱，外邪强盛，侵犯肺脏，毒邪稽留于肺，气机不畅，肺络血脉受阻，血瘀、痰凝、毒邪等病理产物相互胶结，形成内部肿块[9]。关于中医肺癌的辨证虽然有许多相关书籍，但是研究者却没有统一辨证，呈现出百家争鸣现象。孙桂芝[10]根据肺癌的病理和临床特点，将肺癌辨证分型为四种常见的类型，即阴虚内热型、气虚痰阻型、气血瘀滞型、肾阳虚型。范忠泽[11]认为肺癌辨证分型以阴虚内热证以及气阴两虚证是最常见证候。大致分型有五种类型的证候，即阴虚内热、气阴两虚、阴阳两虚、脾虚湿热以及气滞血瘀。游捷等[12]采取一项前瞻性研究探讨了303 例老年原发性支气管肺癌患者中医证候的分布情况，发现老年原发性支气管肺癌的症状和体征可分为四个类型，即脾肾阳虚、肺脾气虚、痰热蕴肺、气滞血瘀等四个类型。综上所述，肺癌中医发病机制的研究主要是从正气虚理论以及邪毒入侵肺理论，痰瘀凝聚理论等方面进行的。每个研究者的主要观察方向不同，所以证型也不一样。肺癌的复杂性和多样性是由内因素（正气亏虚）和外在因素（外邪六淫，七情内伤，饮食不节）等各种因素引起的。此外，有学者基于因子和聚类分析证实肺癌具有正气虚弱、气滞、血瘀、痰湿等多种病理因素。辨证分型是中医治疗的核心，准确的辨证是临床指导用药的关键。本研究致力于肺癌的肾阳虚证的探讨，通过以往学者关于肾阳虚研究结论，肾阳虚存在于下丘脑- 垂体- 肾上腺和甲状腺轴功能不全，猜测肺癌肾阳虚是否存在同样情况，从而通过维持机体肾上腺轴、甲状腺轴功能稳定，为达到人体免疫功能的稳定性，为肺癌肾阳虚患者的临床诊治提供新思路。

2 肾阳虚证与下丘脑-垂体-肾上腺、甲状腺轴研究

2.1 异病同证的研究

辨证分型是对患者分析诊断后的数据进行归纳分析，以判断某一阶段疾病的病因、病位、病势及其正与邪的比较，总结其固有的规律性是中医疾病的一种特殊研究和治疗方法。辨证是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，证是基于患者症状和体征，在某一阶段对疾病的基本原理、病位、疾病的性质和其他方面进行病理学总结[13]。在中医辨证治疗中，同一种疾病包含许多不同的证，同一种证可能存在于不同的疾病之中，即异病同证，其指的是某一阶段不同疾病的各种临床表现，以及病变的部位，疾病的性质，发展趋势以及身体抵抗疾病的病理一致，所以可以采用相同的治疗原则和方法来治疗具有相同症状的不同疾病[14]。证是疾病过程中的某一阶段或一种病理概括，一般由相对固定的某种组成与内在联系的症状和体征揭示了某种疾病的性质。证候是病机的外在反映，病机是证候的内在本质。证候是由于外邪，即外在的致病因素和人体正的相互斗争、相互反应的结果。同时疾病在特殊时期，在特殊机制下，人体五脏六腑、气血、阴阳、津液输布等都会发生一系列病理变化。这种变化随着疾病的演变和个体疾病抵抗力的增强，病理变化将产生相应和独特的表现。在疾病发展期间发生不同的结果，即预后良好或者预后差。相反，每种疾病都有其特定的发生和发展规律，这种规律具有普遍的共性，因此在某一阶段会出现相同或相似的症状，体现了疾病与证的统一，即异病同证[15]。在中医临床辨证法中，“病”和“证”是疾病本质的反映。前者代表了当前疾病阶段的主要矛盾，不同时期的疾病可以产生不同的临床表现，即同一种疾病可以产生不同的症候，这也是同病异证的概念。

异病同证是祖国医学系统的重要组成部分，是中医疾病诊断的特征之一，理论起源于中医经典《黄帝内经》，对于临床应用的作用十分巨大。如果“病”与“证”之间的关系由三维网格结构表示，则“病”是由不同阶段和不同类型的经度和纬度组成的平面网格结构[16]，“证”是网格上不同阶段和不同类型的交集。

近几年，许多学者一直在探究“异病同证”的机制以及机制，通过许多临床以及基础研究得出结论：在同一证的不同疾病中存在大量相同的生化指标和相似的生理和病理机制。沈自尹院士多年来研究“肾阳虚”患者下丘脑- 垂体- 靶腺体轴的功能变化。通过探究不同疾病的“肾阳虚”证的相关生化指标，有关生理变化过程，有关基因通路改变（如“肾阳虚”慢性支气管炎，哮喘患者研究，以及大量的基础实验）。结果证明，在肾阳虚患者中存在下丘脑- 垂体- 肾上腺轴功能低下，肾阳虚患者也存在下丘脑- 垂体- 靶腺轴在各个环节功能不全[17]。根据肾阳虚的现代研究结论，同样也可以验证肾阳虚患者是否存在下丘脑- 垂体- 靶腺轴在各个环节功能不全。因此可以探讨通过维持机体肾上腺轴、甲状腺轴功能稳定，达到人体免疫功能的稳定，为肺癌肾阳虚患者的临床诊疗提供新的思路。

患者肺气阴都虚损，肺脏功能失调，宣发肃降功能不行，外邪侵犯肺脏，病久伤及肾脏[18]。而中医对于肺癌的证型并没有统一的辨证，但是从脏腑论方面说，肺癌病位在肺、脾、肾三脏。根据中医五行论，肺与肾是母子之脏，子病必会累及母，吸母之气以自救。肺气阴的损伤，久病必然累及肾脏，从肾脏治疗肺癌是中医治疗晚期肺癌的重要切入点。从中医的角度来看，归于肾经的药物可以补肾阳，滋补肾阴，补肾精，还可以维持和调节免疫平衡及其稳定性，具有抵御外邪和保护身体免受疾病的作用。证是中医的精华，可以证明肺癌的肾阳虚证也可使下丘脑- 垂体- 肾上腺轴和甲状腺轴功能低下，通过维持机体下丘脑- 垂体- 肾上腺轴、甲状腺轴功能稳定，达到人体免疫功能的稳定，为肺癌肾阳虚患者从中西医角度提供新的治疗契机。

2.2 现代医学对肾阳虚的研究

早在20 世纪50 年代，沈自尹院士就用现代医学知识和方法研究肾阳虚证，采用当时最先进的指标来反映下丘脑- 垂体- 肾上腺轴的变化。在正常组，肾阴虚组和肾阳虚组检测比较一组完整的HPA 轴测量数据，得出肾阳虚证具有下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质轴功能障碍的结论。科学研究中证的量化得到实现，因此初步表明“肾阳虚证”具有物质基础[19]。

关于肾阳虚证的研究历程，沈自尹院士从研究慢性支气管炎伴肾阳虚证开始着手，根据国家慢性支气管诊断标准，选取10 例（男6 例，女4 例）具有典型的肾阳虚证候，无其他特殊疾病，选取经临床辨证既无典型心、肝、脾、肾各脏见证，也无阴阳偏胜表现者10 例（男6 例，女4 例）。测量两组患者中的T3、T4、TSH 以及尿17- 羟基值和血浆皮质醇昼夜节律，结果显示，与正常组比较，肾阳虚证组T3显著降低，尿17- 羟基值和血浆皮质醇昼夜节律也是降低的[20]。按照上述条件设计，加大研究样本量，设计正常组238 例、多种疾病中肾阳虚组452 例、肾阴虚组183 例、无特殊见证组116 例，然后进行比较进一步证明肾阳虚证的存在下丘脑- 垂体-肾上腺轴功能障碍。继续对肾阳虚患者下丘脑-垂体- 甲状腺轴的进一步研究，观察正常组、慢性支持肾阳虚组和慢支无特殊试验组患者甲状腺功能指标，结果显示肾阳虚总T4一般是正常的，总T3明显降低。

为了加深对肾阳虚的本质的探索，采用全基因组芯片（老年肾虚大鼠模型和肾阳虚皮质酮大鼠模型）干预两种模型。淫羊藿总黄酮已证明是可以温补肾阳，通过药物试验比较下丘脑- 垂体- 肾上腺轴与肾虚和肾阳虚的基因表达谱。结果显示，两只模型大鼠和幼鼠之间的比较表明，许多神经递质存在降低，下丘脑- 垂体- 肾上腺轴功能也存在下调，同时肾上腺、性腺、甲状腺和生长激素下调模式也高度一致。以上表明两组大鼠都具有肾虚的内涵，从细胞分子和基因的角度，证实了肾阳虚证与下丘脑- 垂体- 肾上腺轴和甲状腺轴的关系，科学地解释了中医证候的实质[21-22]。

为了进一步以药测证以及治疗肾阳虚患者，1969 年上海第一医学院总结了中医治疗的6 种完全不同的疾病（支气管哮喘、慢性支气管炎、冠心病等）的方法。证明当疾病发展处于肾虚阶段时，采用补肾调节阴阳的方法可以提高疗效。虽然肾阳虚患者疾病不同，但24h 尿17 羟皮质类固醇含量较正常组是低下的，补肾调节阴阳的方法可以提高疗效，同时升高24h 尿17 羟皮质类固醇含量。青海省医学科学院也进行了相关研究，观察慢性支气管炎伴肾阳虚31 例、正常人26 例、无明显肾虚组12 例，结果显示，肾阳虚与后两组比较，尿17- 羟值明显降低，经过温补肾阳后尿17- 羟值可明显升高。因此，祖国医学中的肾阳虚可被认为具有垂体- 肾上腺系统功能低下的表现[23]。

在基础研究中，药物试验用于研究肾阳虚证的基因网络和信号转导。从细胞内的小信号转导通路网络到中下丘脑- 垂体- 肾上腺轴胸腺轴网络并覆盖全身，联系几个重要系统的大神经内分泌免疫网络，并提出药物测试是一种基于系统生物学方法的干预方法。使用补肾复方检测肾阳虚证覆盖神经内分泌调节网络，并直接作用于中枢下丘脑。从补肾化合物中提取的淫羊藿总黄酮，被发现通过下行通道激活免疫系统，并激活生长激素轴。性腺轴和淋巴细胞凋亡的网络机制起着分子网络作用。同时观察到淫羊藿的总黄酮调节基因网络具有多种途径来聚合和汇集刺激分子，转化生长因子和多种原癌基因，从而观察到肾阳虚证中有序基因网络调节通路图上下丘脑- 垂体- 肾上腺轴胸腺轴网络。从基础和临床证据证明，肾阳虚证具有下丘脑- 垂体- 肾上腺轴和甲状腺轴功能障碍或功能的不全[24]。

肺癌中医诊疗系统的基本原理是辨证分型与整体审查的结合，并采用望、闻、问、切方法进行辨证。由于个人主观判断占主要部分，缺少相对的客观依据，所以相对缺少严密逻辑系统。因此，纳入微观辨证方法，结合现代学术指标，是中医需要解决的一个具有挑战性的课题。有关肺癌的证型与客观指标研究并不多见，高梅玲[25]探索肺癌患者神经内分泌免疫功能的变化，对照组（10 例男性健康成人）和实验组（10 例男性非小细胞肺癌患者），结果显示肺癌患者皮质醇、TRH、TSH 和GH 的分泌发生变化改变，并表现出节律性丧失。但是由于样本量较少，并且并未证实具体的变化，仍需要大样本的研究。

3 肾阳虚证与下丘脑—垂体—靶腺轴分析

近几十年来关于肾阳虚证实质的研究很多，学者们以不同的生化指标检测肾阳虚的本质观察，目前发现许多学者大多以下丘脑- 垂体- 肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴为主要研究方向，并且以此通过药物对肾阳虚的机制、基因分子层面、肾阳虚发病机制层面以及动物造模分析，结果显示肾阳虚现代医学与下丘脑- 垂体- 靶腺中的神经内分泌免疫系统（NEIS）有关，即肾上腺皮质、甲状腺、性腺和胸腺有不同的联系和不同程度的功能障碍[26]。

中医诊断和治疗肺癌的基本原则是整体的审查，辨证施治，存在“以意臆测”的主观缺陷，对证虽然有整体分析，但是主观性占很大部分，微观辨证相对缺少。因此，纳入微观的辨证方法，结合现代医学指标是中医学需要解决的挑战性课题。有研究探索若干同证疾病（伴或不伴抑郁）部分炎症及HPA 轴相关指标的对照研究，肾阳虚和非肾阳虚组血IFN-γ 低于正常对照组（P ＜0.05），其异病同证和同病异证的COPD、NSC 肺癌患者下丘脑- 垂体- 肾上腺轴功能指标比较，肾阳虚证BA、COPD、NSC 肺癌组24h UFC、尿17- 羟、尿17- 酮均低于正常对照组（P ＜0.05），表明异病同证肾阳虚患者下丘脑- 垂体- 肾上腺轴变化是有相关性的，但是由于病例较少，缺少肺癌患者证型之间的相互比较，还需进一步证明。

综上所述，本研究在肾阳虚研究的基础上，采用化学发光法检测血清甲状腺素（T3、T4、FT3、FT4、TSH）水平，血醛固酮，24h 尿醛固酮水平，以下丘脑- 垂体- 肾上腺轴、甲状腺轴为两个主轴，验证肺癌肾阳虚可能存在下丘脑- 垂体- 甲状腺轴、肾上腺轴功能低下或者不全。因此，通过探索下丘脑-垂体- 甲状腺轴、肾上腺轴功能情况，为肺癌微观辨证提供一种可能的思路。