气道炎症在COPD发生发展中的研究进展

伍清华 陈瑞坤 彭 芳 高 咪，3 郝斌威 邹义敏 洪 玮，3▲

1.广州医科大学第三临床学院，广东广州 511436；2.广州医科大学附属第三医院，广东广州 511436；3.广州医科大学生命科学学院，广东广州 511436；4.山西白求恩医院呼吸与危重症医学科，山西太原 030000；5.浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科，浙江杭州 310009

慢性阻塞性肺疾病（COPD）已成为全球第三位致死性疾病，并成为第五位致残因素。随着死亡率、发病率与住院率的增加，如果不尽快采取干预措施，COPD将成为全球性的社会健康问题，造成严重的经济和社会负担。然而，COPD发病机制仍未完全阐明，现已成为医学界研究的热点问题之一。

慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指出，COPD是一种可防治的常见疾病，其特征为持续存在的呼吸系统症状和气流受限，其气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺有害颗粒或气体所致慢性炎症反应增加，其实质是发生在气道、肺血管和肺泡的一种慢性炎症。香烟、大气环境颗粒物以及生物燃料PM2.5是COPD发病的最主要因素。有研究表明，PM2.5刺激下，气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞会释放包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在内的多种炎症因子，诱导局部以及全身炎症反应，引起如肺气肿、慢性支气管炎、COPD等多种呼吸系统相关疾病[1-2]。本文将探讨各种气道炎症因子导致COPD发生发展的机制。

1 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

TNF-α主要由激活的单核细胞和巨噬细胞合成，与免疫调节和炎症损伤密切相关，具有多种生物学活性。国内外研究表明，COPD患者的痰液及血中TNF-α含量明显升高，且COPD急性加重时升高更为显著。TNF-α可激活NF-κB而间接影响如IL-1和IL-6等多种炎症因子的转录，促进中性粒细胞脱颗粒，释放蛋白水解酶，导致呼吸爆发，诱导COPD的急性加重[3-4]。在各种生物和理化因素刺激下，TNF-α可通过促进气道纤维母细胞增生以及胶原纤维、细胞外基质的合成，加重气道炎症，从而导致肺功能的下降[5]。TNF-α还可诱导气道黏液分泌增多和气道上皮化生，肺气肿形成，同时下调氧化应激相关蛋白酶的表达，降低肺脏对氧化损伤的保护效应[6]。

2 转化生长因子（TGF-β）

TGF-β是一种单核巨噬细胞自分泌或旁分泌的细胞调节因子，可使巨噬细胞合成及分泌炎症介质，促使气道平滑肌细胞增殖迁移以及使成纤维细胞发生表型转化，对组织和器官中的生长发育以及损伤修复起重要影响。有研究表明，在吸烟的COPD患者和无气流受限吸烟者的气道和肺泡上皮细胞中，TGF-β1 mRNA和蛋白的表达高于正常人[7]。还有研究发现，吸烟导致的慢性支气管炎患者可能通过TGF-β1上调气道上皮细胞的 细 胞 间 黏 附 分子 -1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达，从而刺激肺单核细胞和巨噬细胞的渗出[8]。TGF-β1还可以诱导单核细胞趋化蛋白 -1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表达，促进单核细胞向炎症部位趋化，并诱导IL-1β的表达，从而诱发气道炎症过程，引起COPD加重[9]。

3 干扰素-γ（IFN-γ）

IFN-γ主要由活化的Th细胞和自然杀伤细胞产生，具有调节细胞功能与机体免疫反应的作用，具有抗病毒和抗黄体溶解功能。IFN-γ可抑制B细胞向IgE型类别转化，促进Th1细胞发育，抑制Th2细胞活化和增殖，是维持Th1/Th2细胞免疫反应平衡的重要因素。有研究表明，IFN-γ可以增加促炎因子等炎症介质的释放，上调细胞吞噬和粘附等功能，并通过巨噬细胞诱导NO产生等途径促进炎症部位的细胞毒作用[10]。有研究发现COPD患者IFN-γ水平较健康人升高，在病毒感染导致的急性加重期进一步升高，而这是通过增加干扰素诱导 蛋 白 10（interferon-inducible protein-10，IP-10）的生成，同时增加肺泡巨噬细胞中Toll样受体2（toll-like receptor 2，TLR2）和 TLR4 的表达等途径实现[11]。

4 白细胞介素类（interleukin，IL）

IL是由多种细胞分泌的具有多种生物活性的细胞因子，因最初发现时由白细胞分泌并在白细胞间发挥作用而得名。其在传递信息，激活和调节免疫细胞，调节细胞和体液免疫，参与T、B细胞生长、增殖、分化和活化，在炎症反应中起重要作用。其家族中的不同细胞因子在促炎反应以及抗炎反应中的作用不尽相同，在致炎因子与抗炎因子的共同作用下，在气道肺泡中产生持续的炎症反应，与COPD的发生发展密切相关。

4.1 白细胞介素-1（IL-1）

IL-1是由巨噬细胞等有核细胞产生的细胞因子，可分为IL-1α和IL-1β两种不同分子形式，可作用于所有有核细胞。有研究表明，IL-1可使血管内皮细胞释放ICAM-1，促使嗜酸性粒细胞向内皮细胞黏附，单核细胞、嗜酸性粒细胞向大、中、小气道的炎症部分趋化[12-13]。同时，研究发现IL-1在肺部大量募集中性粒细胞，分泌大量的纤维蛋白酶，引起蛋白酶-抗蛋白酶系统平衡失调，引起气道与肺组织的损伤[14]。

4.2 白细胞介素-2（IL-2）

IL-2是一种由CD4+T细胞产生的具有多种生物学效应的细胞因子，它可以放大机体的炎症以及免疫反应，包括刺激T细胞生长，增强巨噬细胞抗原提呈能力，增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的细胞毒性，刺激自然杀伤细胞增殖、分化并通过诱导细胞毒作用等方式杀灭微生物。有研究表明，在COPD急性加重期IL-2水平较正常人及COPD缓解期明显升高，且IFN-γ水平与CD8+T细胞数量显著升高，提示IL-2可通过促进CD8+T细胞增殖，同时刺激CD8+T分泌IFN-γ，参与COPD的发生发展过程[15]。

4.3 白细胞介素-4（IL-4）

IL-4是活化T细胞产生的一种细胞因子，对B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞等都有免疫调节作用。IL-4还可使血管间黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM）的释放增多，从而促进嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞与血管内皮细胞结合，巨噬细胞等炎症细胞通过血管向肺泡组织聚集、游走并趋化，同时花生四烯酸和超氧阴离子的表达增加[16]。另外，IL-4作为一种多效性细胞因子，在Th2反应和B细胞向IgE合成的同型类转换中起着重要作用，提示其可能参与气道炎症的抗炎反应[17]。

4.4 白细胞介素-5（IL-5）

IL-5是Th2细胞和肥大细胞产生的一种中性粒细胞趋化因子，可以激活中性粒细胞并使其在气道的炎症部位聚集，在呼吸道中分泌多种酶和过氧化物，在气道炎症反应中起重要作用。IL-5还是嗜酸性粒细胞生长、存活、分化、活化并所必需的细胞因子，还促使其向肺组织趋化。有研究表明，AECOPD患者的血清IL-5水平持续升高，治疗好转后仍居高不下，导致持续性的气道和肺组织的炎症损伤[18]。这说明，IL-5可以上调中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数量，诱导气道炎症的发生，并与COPD的加重以及持续气道损伤有紧密联系。

4.5 白细胞介素-6（IL-6）

IL-6是一种多效性细胞因子，能激活、募集中性粒细胞并维持其数量，促进T淋巴细胞活化、增殖与分化。有研究表明，IL-6增加了白细胞介素6核转录因子（nuclear factor for IL-6，NF-IL-6）的表达，并可能与IL-8基因的功能调节区结合，从而促进IL-8或其他炎症细胞因子的表达[19]。研究发现，IL-6是一种炎症细胞因子，可诱导糖皮质激素释放，同时作为IL-1和TNF-α的拮抗剂，缓解急慢性炎症[20]。

4.6 白细胞介素-8（IL-8）

IL-8是最主要的气道炎症标志物之一，由肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞等多种细胞分泌，可以激活并趋化中性粒细胞与嗜酸性粒细胞、T细胞，激活的中性粒细胞分泌IL-8增多，从而引发恶性循环，造成气道炎症和持续的气道与肺组织损伤[21]。在持续吸烟的患者中IL-8释放的量更多，并且在COPD患者中比没有气流阻塞的吸烟者更高。另有研究发现，IL-8水平在COPD患者血清中明显高于健康人，且在AECOPD患者体内升高更为显著，与肺功能呈负相关，因此可以推断IL-8引起的气道炎症是COPD发生发展的重要影响因子，并贯穿COPD整个过程[22]。

4.7 白细胞介素-10（IL-10）

IL-10是气道炎症的一种免疫抑制因子，可以使吞噬细胞和自然杀伤细胞活化减少，抑制MHCⅡ类分子和共刺激分子在抗原提呈细胞中的表达，同时可以阻止 IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬细胞炎 症 蛋白 1α（macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）等炎症因子相关基因转录而阻断其合成和释放。有研究表明，IL-10可使肺内中性粒细胞聚集以及脱颗粒减少，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表达下降，从而影响抗蛋白激酶水平，从而抑制了气道炎症[23]。还有研究证实IL-10可以影响T细胞和B细胞的释放，这种机制可能是通过上调bcl-2蛋白来阻止T细胞和B细胞的凋亡实现的[24]，从而导致持续的气道炎症，影响COPD的发生发展。

4.8 白细胞介素（IL-13）

在体外研究和动物实验中发现IL-13可以下调 IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-10、IL-12等炎症因子的表达，同时IL-3还可以与IL-2协同作用而使大颗粒淋巴细胞的IFN-α合成受到抑制。有研究调查表明，IL-13可以活化B细胞并使其产生抗体类别转换，分泌IgE参与Ⅰ型超敏反应，导致气道炎症的发生。IL-13还可促进大量嗜酸性粒细胞与单核细胞等炎症细胞向大小气道以及肺泡趋化和黏附，引起炎症反应，肺气肿形成[25]。还有研究表明IL-13的过表达可导致嗜酸性粒细胞和淋巴细胞介导的黏液化生、肺炎症反应、上皮下纤维化、晶体沉积、气道高反应性与肺泡扩张。IL-13还可以通过诱导产生多种基质金属蛋白酶以及组织蛋白酶、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、气道重构以及黏液高分泌等作用，影响COPD的发生发展[26]。

4.9 白细胞介素（IL-15）

IL-15可以趋化与激活中性粒细胞，延缓其凋亡并调节其黏附分子表达。有研究发现，IL-15可通过IL-2/IL-15异二聚体受体通路使NK细胞、自然杀伤T细胞和CD8+T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞凋亡减少，活化增加，这可能在COPD的发生、持续以及急性加重中起重要作用[27]。

5 E3泛素连接酶（CHIP）

CHIP通过泛素途径进行降解后可调节Smad3的水平从而调控TGF-β信号传递的敏感性。热休克蛋白 70（heat shock protein 70，HSP70）在 COPD中高表达，烟雾是其高表达的一种刺激因素，是机体抵抗外界刺激产生的一种应激性反应蛋白，与肺功能密切相关，对肺组织的慢性损伤有保护作用。有研究证实，Hsp90的抑制表达或Hsp70的过表达可以促使CHIP诱导Smad3的泛素化和降解，从而增强TGF-β信号传导，在COPD的发生发展中起促进作用[28]。同时，TGF-β也可以下调TNF-α、IFN-γ等因子的多种生物学活性，并且在其生成中起抑制作用[29]。

6 环氧化酶（COX）

环氧化酶在花生四烯酸转化为前列腺素中起重要作用，而其脂质代谢产物，如前列腺素，是体内细胞和体液免疫的重要调节因子，可募集趋化巨噬细胞，使肺局部血管扩张、通透性增强。有研究表明，香烟烟雾暴露能够上调COX-2表达，增加肺树突状细胞的磷酸二脂酶-2（phosphodiesterase-2，PDE-2）的分泌[30]，从而使中性粒细胞对人的气道上皮细胞的黏附能力增加[31]。同时，PDE-2可使支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞诱导的肺泡巨噬细胞COX-2表达增加。COX-2及其代谢产物可通过增强气道炎性反应导致气流阻塞程度加重。COX-2的表达上调可以增加PGE-2分泌，扩张血管并使其通透性增加，同时支气管黏膜水肿，腺体分泌大量渗出，导致气道阻塞，加重了气流受限，因而引起肺功能的下降，导致COPD急性加重与严重并发症的发生[32]。

7 内皮素（ET）

内皮素是一种来源于气道和肺内皮、上皮细胞及炎症细胞的多肽因子。有研究表明，除了可以收缩气管和支气管平滑肌外，内皮素还有一定的致炎作用。还有研究发现，ET-1是一种强大的血管收缩剂和支气管收缩肽，可以使人的支气管上皮细胞IL-6、IL-8、GM-CSF、COX表达增加，同时其作为单核细胞强刺激因子可使其大量产生IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α，引起一系列呼吸道损伤，且在调节气道黏膜炎症的相关细胞因子反应中发挥重要作用[33]。研究发现，ET-1与IL-8在吸烟以及非吸烟COPD患者中，两者均增加且呈正相关，说明两者可以相互促进气道炎症和阻塞形成，参与COPD的发生发展[34]。

8 细胞间黏附因子-1（ICAM-1）

ICAM-1是一种免疫球蛋白超家族成员，促进炎症细胞的黏附、渗出，与免疫反应以及炎症发生紧密相关。在正常情况下，ICAM-1低表达，但在炎症因子刺激下，其表达上调，其与淋巴细胞功能相关抗原-1（CD11a/CD18）结合产生共刺激信号，从而使白细胞跨内皮向炎症部位趋化、聚集。此外，香烟烟雾和内毒素侵入气道后，气管和肺泡上皮细胞ICAM-1表达上调，可能激活IL-1β的释放。ICAM-1和IL-1β在肺组织和肺循环中的共同上调，可能促进其他细胞因子和炎症介质的释放，进一步扩大炎症级联反应，最终导致慢性气道狭窄和气流限制引起的呼吸功能障碍。因此，ICAM-1可以加重气道炎症，对COPD的发生与加重中有重要影响[35]。

9 单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）

单核细胞趋化蛋白-1是单核细胞的趋化因子，参与支气管与肺组织的免疫炎症反应，募集并活化单核巨噬细胞。研究表明，支气管上皮细胞MCP-1的mRNA表达增加可以上调巨噬细胞、肥大细胞的数量以及其细胞膜上的趋化因子受体2的表达[36]，诱导外周血单核细胞上的表达黏附因子CD11b和CD11c，增强单核细胞在内皮细胞上的黏附，促使其穿过血管内皮向炎症部位趋化。

综上所述，COPD稳定期及急性加重期是以中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞及巨噬细胞为特征性炎症细胞，以IL-6、IL-8和TNF-α等多种炎症介质为基础的气道炎症。在气道炎症中，各种炎症因子与细胞相互作用，互相调控，对气道、肺组织及肺血管起损伤或者保护作用，对COPD发生发展以及在诱发COPD急性加重有着重要作用。本文从分子生物学角度阐述了主要的气道炎症因子导致COPD发生发展的可能机制，但哪些因子起最主要作用以及因子间的相互作用仍未完全阐明，有待进一步研究。