IL-34在感染性疾病中的作用研究进展

2020-01-09赵方方综述贺仁忠审校

海南医学 2020年1期

赵方方综述贺仁忠审校

遵义医科大学附属医院呼吸内科，贵州遵义 563003

白细胞介素-34(IL-34)是近年来新发现的一种与集落刺激因子-1的生物学活性相似但不完全相同的新型促炎细胞因子。近几年研究发现，IL-34参与感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病等多种疾病的发生、发展，对其检测，不仅可以协助诊断，对评估病情及疗效均具有一定临床价值。感染性疾病在临床工作中是常见的疾病之一，目前对某些特殊感染性疾病临床中仍无特效药物治疗，因此需对其发病机制深入研究，为疾病治疗提供扎实的理论基础和研究靶点治疗提供新的方向。本文就从IL-34的各种感染性疾病的作用机制做一探讨。

1 IL-34的概述

1.1 IL-34的基本结构 Il-34由单核巨噬细胞系统、上皮细胞、成纤维细胞等分泌，并于心脏、脑肺、肝脾等各组织器官中持续表达。人类IL-34基因定位于16号染色体q22.1，在生物进化中具有高度保守性[1]。人体中IL-34是由222个氨基酸组成的同源二聚体蛋白，在小鼠体内则是由235个氨基酸组成的同源二聚体蛋白，分子质量为39 kDa，其结构包含两个β链、四个长螺旋、四个短螺旋，有一个反平行的四螺旋核心，这与集落刺激因子(CSF)-1相似[2]。

1.2 IL-34的受体及生物活性 IL-34的主要受体是CSF-1R，IL-34与CSF-1R结合参与调节单核细胞和巨噬细胞的增殖、分化及活性调节等多种生物功能[3]，不仅能激活NF-κB、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、磷酸肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)、酪氨酸激酶/转录因子(JAK/STAT)、细胞外信号调节蛋白激酶1/2(ERPK1/2)、丝裂原活化蛋白激酶(MPKA)信号通路，还能激活caspase-3/8通路[4]。脑组织高表达IL-34，而低表达CSF-1R，质谱分析发现在小鼠脑胶质细胞及神经母细胞中，蛋白酪氨酸磷酸酶-ζ(RPTP-ζ)可作为 IL-34 的另一受体[2]。 IL-34 与RPTP-ζ结合后可抑制胶质母细胞的增殖、克隆以及转移[5]。多配体蛋白聚糖-1(syndecan-1)在多种肿瘤性疾病中表达，可作为多种生长因子的共受体，近年来研究发现syndecan-1能促进IL-34诱导巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSFR)信号通路的激活，是IL-34第三个受体。IL-34与syndecan-1结合可调节自身生物活性[6]。

2 IL-34与感染性疾病

2.1 IL-34细菌感染所致脓毒血症脓毒血症是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍疾病。脓毒症症的特征是宿主免疫反应不能遏制感染，最终导致器官损害。世界每年约有3 150万脓毒血症患者，每年仍有530万人死于该疾病，到目前为止，仍无治疗该疾病的特效药物，故进一步探讨脓毒血症的靶向治疗有望成为治疗新方法[7]。LIN等[8]研究发现脓毒血症患者血清IL-34较健康人明显升高，差异具有统计学意义，但与评估败血症严重程度的序贯器官衰竭评分(SOFA)、急性生理与慢性健康评估(APACHE II)指标无明显相关性。用盲肠结扎穿孔(LPS)诱导脓毒血症小鼠，检测诱导24 h、48 h后血清、腹腔灌洗试液、肺组织IL-34水平，发现IL-34明显上升，外源性注射重组IL-34蛋白可使小鼠体内的中性粒细胞及巨噬细胞增多，能提高小鼠的生存率及细菌清除率，而当外源性使用抗体中和体内的IL-34蛋白，则小鼠生存率及细菌清除率下降，由此推测IL-34通过中性粒细胞及巨噬细胞的介导作用在脓毒血症的免疫应答中起保护性作用，可作为治疗治疗脓毒血症治疗及药物开发的新靶点。

2.2 IL-34与病毒感染乙型病毒性肝炎是慢性肝病常见病因，是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起。据世界卫生组织(WHO)估计世界约2.57亿乙肝患者，2015年，全世界有80多万人死于该病的并发症，主要是肝硬化和肝癌[9]。目前治疗乙型肝炎病毒感染的主要药物有直接抗病毒治疗及免疫调节两种，但目前，目前没有一种治疗方法能够完全治愈HBV感染，需要进一步探索新的治疗方法。CHENG等[10]研究发现，与健康人对比，慢性乙型病毒性肝炎患者血清IL-34及外周血单个核细胞表达IL-34mRNA明显降低，相关分析研发现，IL-34与HBV DNA拷贝、ALT、AST呈明显负相关关系，IL-34可抑制HBV复制中间体、HBV总RNA、3.5 kb mRNA以及HBV核心蛋白的表达，由此推测IL-34可以抑制HBV的复制。此外，IL-34可通过多种途径促进肝纤维化的进展具体如下：调节单核巨噬细胞趋化因子及受体表达，使病变区域单核细胞聚集，从而使肝脏的炎症反应持续存在；诱导能够促进纤维化进展的巨噬细胞分化形成，使TGF-B及半乳糖凝集素-3等HSC活化剂产生增加，从而促进HSC的增殖，也可以直接作用于HSC，使其发生表型转换，合成大量的细胞外基质；还可以调节基质金属蛋白酶-9(MMP-9的生成，加剧胶原纤维沉积，通过基底膜的降解来增加炎性细胞在肝脏的浸润；下调金属蛋白酶-1(MMP-1)的表达，促进纤维化过程；能抑制自然杀伤细胞合成分泌具有抗纤维的γ-干扰素细胞因子，以致HSC的凋亡减少，间接促进肝脏纤维化的发生发展[11]。综上所述，研究细胞IL-34在乙型病毒性肝炎中的作用机制，不仅可为抗病毒治疗提供新的靶点，也可为其并发症治疗提供新的方向。

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种严重传染性疾病，HIV是一种能攻击人类免疫系统的逆转录病毒，由于有极强的变异能力，给治疗带来了极大困难。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染是全世界最重要的公共卫生问题之一，约3 800万人感染，并造成3 200多万人死亡，2018年有170万人新感染[12]。目前治疗的方式主要是抗逆转录病毒疗法，但在终末细胞中建立病毒储存库是治疗的主要障碍。HIV-1易感染巨噬细胞(Mφ)，存在着潜伏的HIV-1病毒库，被感染的Mφ与被感染的CD4+T细胞比较具有更高的HIV-1载量。PAQUIN等[13]实验研究发现：由IL-34衍生的巨噬细胞(IL-34-Mφs)与巨噬细胞集落刺激因子衍生的巨噬细胞(M-CSF-Mφs)比较对HIV-1感染的容忍度较低，高达表SAMHD1和APOBECs在内的细胞限制性因子，这使得IL-34-Mφs能抵抗HIV-1的进入、整合和基因表达[13]。这为未来克服抗逆转录病毒障碍研究指出新的方向。CHIHARA等[12]研究发现人重组IL-34可通过增加黏附分子CD54、Ⅱ型组织相容性复合物HLA-DR、清道夫受体、辅助刺激因子等表达抑制HIV在巨噬细胞内复制。综上所述，IL-34在抵抗HIV-1感染中发挥重要作用，可作为未来研究治疗抗HIV-1感染治疗的重要新方向[14]。

甲型流感病毒(IAV)是具有高度传染性单链RNA病毒，免疫受损的个体感染后可能会导致疾病损害，宿主细胞因子免疫反应作为IAV感染的防御线。YU等[15]研究发现，与健康对照人群对比，甲型流感病毒患者外周血清IL-34、IL-22水平明显升高，且表达呈时间、剂量依赖性；在炎症反应期间，甲型流感病毒是通过IL-22途径刺激IL-34的表达，而IL-34反馈性抑制IL-22的活性。因此，IL-34在有望成为治疗甲型流感病毒感染抗炎的靶点。

日本乙型脑炎(JE)是由日本乙型脑炎病毒(JEV)感染中枢神经系统而引起的一种急性传染病，简称乙脑，JE发病的根本原因是JEV感染中枢神经系统引起神经性损伤。JEV的终末宿主是人。目前接种疫苗是一种预防JEV感染的有效的措施，但仍有许多人感染，且针对感染者有效的抗病毒药物尚未开发。1年内由JEV引起的脑炎约67 900人，其病死率范围为20%～30%[16]。因此临床应深入了解其中枢神经系统损伤机制，为开发新型、有效的治疗方法提供新的思路。李宗端[17]通过对JEV感染小鼠研究发现，经IL-34处理过的感染小鼠死亡时间较对照组明显缩短；以小神经胶质细胞为模型，与PBS细胞组比较，加入IL-34的细胞组上清病毒滴度明显升高，由此得出IL-34能明显促进JEV在脑内的复制，明显促进乙脑感染的进程并缩短小鼠生存时间。这为治疗JE开发新型、有效的治疗方法提供了一种新的思路。

肾综合征出血热(HFRS)由汉坦病毒感染引起一种严重的急性传染病。中国是HFRS最严重的流行地区之一。汉坦病毒感染诱导免疫系统激活导致不受控制的细胞因子风暴，包括白介素1(IL-1)、IL-6、CCL2、CCL4、TNF-α。相关临床研究指出，与健康对照组对比，HFRS患者血浆IL-34水平明显升高，具有统计学意义，且经积极治疗后下降至正常；HFRS患者血浆IL-34水平与白细胞计数和单核细胞计数呈正相关，而与血小板计数和血清白蛋白水平呈负相关，这提示IL-34在HFRS中具有潜在作用[18]。由此得出，IL-34参与HFRS发病机制，检测血浆IL-34水平，不仅有助判断病情，也有助于疗效评估，进一步研究可为HFRS的治疗提供新的思路。

2.3 IL-34与真菌感染白色念珠菌是一种真菌，是人类的机会病原体。正常情况下，白色念珠菌以无害的形式存在，不会触发巨噬细胞在皮肤黏膜中的炎症反应，这可能是由于巨噬细胞对白色念珠菌的耐受性引起的。XU等[19]研究发现IL-34通过抑制M1巨噬细胞关键的白色念珠菌模式识别受体(PPR)的表达，即Toll样受体(TLR)2和Dectin-1，从而减少了M1巨噬细胞产生所产生的TNF-α，这项研究的结果表明，IL-34可能通过维持低水平的巨噬细胞TLR2和Dectin-1表达来抑制常驻巨噬细胞对白色念珠菌定植的反应。

2.4 IL-34与沙眼衣原体感染 2015年，病原体沙眼衣原体在美国引起了1 526 658人感染(自2014年以来增加了6%)。由于75%～90%的妇女感染沙眼衣原体后无无临床症状，因此通常会错过治疗干预的最佳时机，常常导致女性不育，也是女性盆腔炎及异位妊娠的主要原因，且会传染伴侣。目前沙眼衣原体致病机理尚不清楚，但宿主免疫力和衣原体感染之间的相互作用被认为是主要原因。沙眼衣原体感染后可与宿主细胞模式识别受体相互作用触发细胞因子反应，这些细胞因子包括了炎症细胞介质，而这些炎症介质被认为是衣原体疾病相关病理的主要元凶。研究发现，破坏人类输卵管上皮(hOE)细胞系OE-E6/E7中的Toll样受体3(TLR3)功能可明显减少由沙眼衣原体诱导几种炎症生物标记物的合成，如IL-34、IL-20、IL-26、IL-34、可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNF-R1)，肿瘤坏死因子配体超家族成员13B(TNFSF13B)等[20]。由此可见IL-34在沙眼衣原体感染致不孕中发挥一定的作用。

3 IL-34与非病原菌感染炎症性疾病

类风湿关节炎(RA)患者滑膜、血清及滑液中IL-34的表达增加，滑膜IL-34表达与RA滑膜炎的病理严重程度呈正相关，血清IL-34水平与疾病活动指数(TJC和DAS28)、炎症参数(ESR和CRP)，自身抗体滴度(RF和抗CCP)，以及其他炎症因子，如IL-6、IL-17、MMP-3呈正相关，治疗成功后，RA患者血清IL-34水平较前明显下降，因此IL-34有望成为RA诊断、疗效评估的新标志物，且可能成为治疗RA新的靶标[21-23]。系统性红斑狼疮(SLE)患者血清IL-34水平高与健康对照相比，不仅与SLE临床特征的累积显著相关，还与全身性SLE活性指数、抗双链DNA抗体水平、CRP水平呈正相关，但与补体C3呈负相关，SL患者治疗成功后血清IL-34水平较前明显降低，因此，血清IL-34对SLE的协助诊断和疗效评价均有一定临床意义[24]。研究发现在IL-34在原发性干燥综合征(P-SS)患者唾液腺呈高表达，且与促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-17、IL-23p19呈正相关[25]。也研究发现溃疡性结肠炎小鼠肠上皮细胞表达IL-34，并且与炎症程度成正比，提示IL-34为炎症性肠病的新型调制器；IL-34的表达受肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响，阻断NF-κB途径会导致结肠上皮细胞TNF-α刺激IL-34表达量的减少，这提示TNF-α通过阻断核因子κB通路调控肠道皮细胞IL-34的表达[26-27]。