生殖道支原体感染与不孕及不良妊娠结局相关性分析

陈秋燕 何 帆 胡丽娜

(重庆医科大学附属第二医院妇产科 重庆 400010）

一、支原体概述

支原体是一种大小介于细菌和病毒之间的原核生物，也是目前所知能够自我复制并独立存活的最小原核细胞型微生物，其结构简单，由三层细胞膜构成，缺乏细胞壁，因而对作用于细胞壁的β-内酰胺酶类抗生素不敏感，如青霉素和头孢菌素类抗生素。支原体可进一步分为支原体属、脲原体属，其定植于人类、哺乳动物、鸟类、爬行动物、鱼类等脊椎动物和植物中[1]。目前从人体内分离出支原体多达16种，其中7种具有致病性，且有6种以泌尿生殖道为主要定植部位，而与泌尿生殖道感染关系最为密切的包括解脲支原体(UU)、人型支原体(Mh)和生殖支原体(Mg)[2]。

1937年人们从Bartholin’s腺脓肿中分离出Mh，其也是最早发现的人类支原体[3]，随后于1954年发现UU，Mg发现时间相对较晚，于1981年从两名非淋菌性尿道炎男性患者的尿道拭子中分离出来[4]。解脲支原体根据其血清型不同，分为Parvo生物型和T960生物型两种亚型，具有Parvo生物型特征的支原体称为微小脲原体（Ureaplasma parvum，Up），具有T960生物型特征的支原体称为解脲支原体(Ureaplasmaurealyticum，UU)[5]，有研究证明Up属于人体正常菌群不具有致病性。

二、支原体流行病学

在育龄人群中，生殖道支原体感染率为15%~21%，而在女性不孕症患者中支原体感染明显增高，Uu为50%~80%，Mg为17%~19.6%，Mh为19.2%；男性不育患者中Uu、Mg、Mh检出率分别为5%~42%、0.9%和23.8%[6]。生殖道衣原体、淋病奈瑟菌、细菌性阴道炎 (Bacterial vaginosis，BV)、人免疫缺陷病毒感染者及多个性伴侣者会增加支原体感染风险[7-8]。Verteramo等发现既往多次流产史、过早性生活（＜16岁），多个性伴侣是UU和Mh感染共同的危险因素，年龄偏小（＜25岁）和吸烟是UU感染的危险因素而与Mh感染无明显相关性，相反Mh在＞40岁女性中更为常见。作者认为Mh作为定植于女性生殖道的一种机会致病菌，随着年龄的增长及绝经后阴道菌群变化，其感染率随之增加。女性患病率略高于男性，这与女性生殖道解剖特点有关[9]。

支原体检测方法包括培养法、PCR检测及免疫吸附法，培养法因方便、经济、快速等特点是目前我国主要检测手段，其中液体培养法使用最为普遍，但此法常因其他病原体污染而致假阳性，故其准确性不如后两种检测方法。Mg因培养周期长、培养难度大，目前仅极少数医院开展检测，且以核酸检测为主[10]。

三、支原体与不孕不育的关系

不孕症是一种由多种病因导致的生育障碍状态，是生育期夫妇生殖健康不良事件。女性无避孕性生活至少12个月而未孕称为不孕症，于男性则称为不育症。因国家、民族和地区不同其发病率也略有差异，但总体呈逐渐上升趋势，据估计世界范围内不孕症发病率为9%～30%，我国发病率7%～10%。然目前关于生殖道支原体感染是否是导致不孕的危险因素尚存争议。

（一）支原体与男性不育

研究显示，单纯由男方因素所引起的不孕症占8%～22%，21%～38%不孕原因中包含男方因素。在引起男性不育的众多因素中，生殖道感染向来是关注的热点与重点，约15%的男性不育与生殖道感染有关[11]。研究表明，生殖道支原体感染可致男性睾丸炎、附睾炎、前列腺炎及非淋菌性尿道炎等疾病，但感染是否会影响精液质量从而导致不育现观点不一。Günyel等在其研究中发现生殖道支原体感染对精液质量影响在可生育和不孕夫妇间没有差异[12]。另有人认为，支原体可入侵男性睾丸、附睾、输精管及其他附属性腺，从而干扰精子的产生、成熟及排出各个阶段。张明哲等通过分析可育和不育男性精液UU感染情况，发现UU在不育组较可育组检出率更高(35.12%VS 24.67%，P＜0.05)，同时与非感染组相比，感染组患者精子浓度、存活率、活力及正常形态百分比均明显降低，差异有统计学意义[13]。Ahmadi发现Mh引起的无症状感染与男性不育有关，经抗生素治疗后可提高精液质量[14]。Chuan Huang等通过对19098名不育患者的大样本研究发现UU阳性者精液的前向运动力、总活力和精子正常形态百分比明显低于阴性组，差异有统计学意义， 而Mh感染者与未感染者各项精液参数间未见明显差异[15]。近期一项Meta分析显示，UU与Mh与男性不育存在相关性，Mg和Up与男性不育无关[16]。

综上认为，支原体导致不育的原因有以下几点：（1）支原体与泌尿生殖道黏膜相接触，其自身原生质膜与精子细胞膜相互融合，原生质内的有毒物质可直接损害精子，降低精子质量；（2）支原体融入精子细胞后，可导致精子顶体不完整、颈部粗肿或尾部粗糙等现象，从而降低精子前向活动力；（3）支原体感染后亦可造成生殖道免疫屏障损伤，引起局部或全身免疫反应，产生抗精子抗体（anti-sperm antibody，AsAb）或使细胞因子发生变化，进而导致不育

（二）支原体与女性不孕

在导致女性不孕的原因中，盆腔因素约占全部因素的30%～40%，且多数与盆腔感染及炎症有关[11]。有研究发现不孕女性支原体感染率高于正常女性，认为生殖道支原体感染与不孕间存在相关性，其机制与炎性损伤及免疫应答有关。支原体感染后，黏附于泌尿生殖道黏膜，损害表层细胞，引发女性尿道炎、宫颈炎，若炎症进一步上行感染，可引起子宫颈炎、子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿和盆腔粘连等从而导致不孕。生殖道局部免疫细胞激活可能是致使不孕的另一重要发病环节，该状态对精子在女性生殖道中运行、精卵结合及早期胚胎形成可产生不利影响。于晨芳等研究发现UU感染不孕患者血清AsAb及抗子宫内膜抗体(antiendometrium antibody，AEMAb)均高于未感染者（60.2% VS 6.1%，49.6% VS 3.6%，均P＜0.05），UU感染不孕患者生殖道局部肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)，γ-干扰素(Interferon-γ，IFN-γ)水平均高于对照组（P＜0.05），且Logistic回归显示宫颈黏液TNF-α、IFN-γ水平与UU 感染不孕患者AsAb、AEMAb阳性呈正相关(P＜0.05)。这提示宫颈局部细胞因子的免疫激活可能与自身抗体对机体免疫调节有关，处于免疫激活状态的细胞因子又可介导免疫应答，促使AsAb、AEMAb等抗体产生，两者相互促进，互相诱导，致使机体免疫功能失调，最终导致不孕[17]。

但关于生殖道支原体感染与不孕、宫颈炎、盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease，PID）等的关系目前仍有争论。Hershko等发现UU在女性不孕症、宫颈炎、PID等疾病中作为病原体所起作用有限[18]。Sleha等未观察到生殖道UU感染对女性生殖能力的潜在负面影响[19]。中国一项纳入467名女性的病例对照研究中发现UU感染与宫颈炎具有相关性[20]。Sergio等发现Mg作为女性生殖道常见病原体之一，其感染与宫颈炎、子宫内膜炎、PID、不孕等相关[21]。一前瞻性研究发现Mg感染者子宫内膜炎风险增加13倍，另一病例对照研究显示Mg阳性者PID风险增加6倍。澳大利亚一项包括558妇女的横断面研究中发现宫颈炎与Mg感染具有相关性，而与UU感染无相关性[22]。在一篇Meta分析中，有研究通过比较不孕女性和可生育女性宫颈样本，结果发现不孕组支原体感染率明显高于可生育组（32% vs 8%，P＜0.05），认为支原体感染作为不孕原因之一，建议对不明原因不孕患者进行支原体检测[23]，然另有5项病例对照研究未发现UU与女性不孕之间的相关性。另一项生殖道标本检查结果显示UU、Mh在可生育夫妇和不孕夫妇间的检出率没有显著差异，因此在进行不孕原因评估时，不建议对无明显临床症状患者进行UU及Mh的常规筛查[12]。

四、支原体与辅助生殖及妊娠结局关系

（一）支原体与辅助生殖助孕

如何进一步提高辅助生殖助孕的成功率一直是生殖科医生工作重点，其中生殖道感染备受关注。生殖道支原体感染与辅助生殖助孕及临床结局的关系尚无定论。早期研究发现生殖道支原体感染会降低体外受精成功率[24]。近期VeigaE等认为常规筛查生殖道支原体可以提高精液质量，从而提高胚胎移植和妊娠成功率[25]。相反罗增丽等发现宫颈UU阳性并不影响体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植妊娠结局，对于无临床症状者可不治疗直接进行辅助生殖助孕，而对有症状者应按药敏试验进行治疗[26]。范宇平发现男性生殖道Uu阳性对体外受精胚胎移植的受精率、卵裂率、临床妊娠率及流产率均无明显影响[27]。王振荣等在其研究中发现不论女方还是男方生殖道支原体感染，对卵子受精及胚胎早期发育均无明显影响，认为不孕患者常规行生殖道支原体检测并非必须[28]。

（二）支原体与自然流产

近来国内叶玲玲、闫立青分别于其研究中发现宫颈支原体感染与胚胎停育有关，是导致胚胎停育的原因之一[29，30]。分析其可能机制：生殖道支原体感染后，病原体上行感染至宫腔，引起炎症反应，以巨噬细胞为主的大量炎性细胞浸润子宫内膜，分泌大量TNFα和前列素F2α等炎症因子，对子宫内膜产生直接毒性作用，引起胚胎停育而流产。王振荣等发现支原体感染者其临床妊娠率、流产率、早产率及低体重儿出生率与未感染组无明显统计学差异[28]。

（三）支原体与胎膜早破及早产

上世纪美国对近5000名孕妇在中孕期行下生殖道分泌物取样培养，发现UU阳性并未增加早产、胎膜早破、低出生体重等不良妊娠结局，同时红霉素试验性治疗后也并未减少妊娠不良结局，故不提倡对下生殖道分泌物行支原体检测。Govender发现UU、Mh、Up感染者早产率与对照组相比无明显差异[31]。Choi等研究显示自发性早产组与足月产组间Mh、UU患病率无显著差异[32]。Crouse等报道妊娠期Mg感染可致胎膜早破、早产及新生儿肺炎等不良孕产结局[33]。Lis及其同事近期在一篇Meta分析中提到Mg感染者PID及早产风险增加约2~2.5倍[34]。Young等在UU、Mh感染的病例中发现早产发生率高于正常，差异有统计学意义[35]。宋英等发现孕期UU感染与胎膜早破存在密切关系， 主张孕期常规行生殖道支原体检查，以便早发现、早治疗以降低不良妊娠结局[36]。国内有Meta分析显示Uu、Mh可引起早产、胎膜早破、流产、低出生体重等不良妊娠结局，但由于纳入研究文献证据等级较低，上诉结论有待开展更多高质量研究予以验证[37，38]。另有研究表明支原体可能与BV菌群是共生体，支原体对妊娠结局的不良影响不除外其他细菌的协同作用[39]。此外有人认为虽然Mh、UU被认为与宫颈炎、非淋球菌性尿道炎、PID、不孕及产科并发症(如绒毛膜羊膜炎、自然流产、早产、低出生体重儿)等有关，但并非所有感染均需治疗，其认为支原体致病性与宫颈病原体定植密度相关，认为只有高定植密度者才与不良妊娠结局有关而需治疗[40]。

五、结束语

生殖道支原体感染是人类常见性传播疾病之一，被认为可能与不孕症、流产、早产、胎膜早破及低出生体重儿等不良妊娠结局有关，然其作为机会致病菌，可正常定植于生殖道而无明显临床表现。有研究发现当其正常携带且不伴其他微生物感染时，其对妊娠结局并无明显影响，但若同时合并BV或衣原体等其他病原体感染时，则可能产生协同作用而致不良妊娠结局。关于生殖道支原体感染对妊娠结局的影响目前仍存争议，对支原体感染者进行抗菌治疗能否有效降低不良妊娠结局有待进一步研究。此外生殖道支原体感染引起的炎症反应严重程度存在个体差异，这可能与感染数量及机体免疫应答的强弱程度有关。不同型别的支原体感染对不孕及妊娠结局的影响也不尽相同，后续研究可对支原体感染进行型别分析，以进一步确定与不孕及不良妊娠结局相关的支原体型别。另外，对支原体感染后多少病毒载量需临床干预，需进一步临床研究数据提供支持。