辣椒素受体在血压调节中的研究进展

赵向凤，邓文涛，储小飞，郭 政，2

心血管疾病是世界卫生组织确定的对人类健康的三大威胁之一，其中高血压是世界范围内导致心血管疾病和病人过早死亡的主要原因，同时也是全球心血管疾病(CVD)和全因死亡主要可预防的危险因素，由于人口老龄化、不健康饮食、肥胖、饮酒及缺乏体育活动等风险因素的增加，全球高血压患病率正在上升[1]。高血压存在多种病理变化，包括内皮功能障碍[2]、血管重构、心室肥厚、神经激素分泌异常和交感神经张力增强[3]、肾钠处理异常[4]、纤溶活性改变及全身炎症和氧化应激增强[5]等。已有研究表明，辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通道与感知血压波动密切相关[6]，其与包括高血压在内的心血管疾病之间存在着联系。因此， TRPV1对血压调节的影响值得深入研究。

1 TRPV1结构与功能

TRPV1是一种非选择性阳离子配体门控通道，对Ca2+具有高通透性，是TRPV家族中研究最广泛的成员，在心、肝、肺、肾、肠、脑、子宫、睾丸、唾液腺、背根神经节、感觉神经元中均有分布[7]。在心血管系统中，TRPV1通道表达于心脏、血小板、心外膜表面、支配心肌的感觉神经纤维、内皮细胞和血管平滑肌细胞[8]。该通道蛋白分子量为95 kD，由838个氨基酸组成，以四聚体的形式存在，每个亚基具有两个胞内末端和6个跨膜螺旋(TM1-6)，包括TM5和TM6之间的一个成孔环。位于细胞膜内的氨基(N)端和羧基(C)端能够调节蛋白的功能活动，其中N端有6个锚蛋白重复序列和多个磷酸化结合位点，可以与钙调蛋白和ATP结合，C端一个重要的结构特征是TRP区域，包括钙调蛋白结合区和磷酸肌醇结合位点，参与电压门控通道开放及受体温度传感器的调节[9]。TRPV1作为潜在损伤信号的多感觉受体，可被一系列机械刺激(如疼痛、拉伸)和化学刺激(如辣椒素、花生四烯酸代谢物、缓激肽等)激活，激活后促进细胞外Ca2+内流，进而介导一些基本的生理功能，如神经递质释放、膜兴奋性和肌肉细胞收缩，此外，TRPV1通道可被卡萨平、5-碘类虫毒素等物质阻断[10]。与其他TRPV通道相比，TRPV1是感觉神经纤维中痛觉性化学及热刺激检测整合的主要通道，支配着机体的大部分器官，参与多种生理功能的调节，如机体炎症介质的释放、胃肠运动功能、体温调节等[11]。近年来，大量研究表明TRPV1在心血管系统的生理病理状态中起重要作用，因此，TRPV1表达与功能之间的内在关系值得进一步研究，从而为相关疾病寻找新的治疗靶点。

2 TRPV1与血压调节

高血压可导致心血管系统功能和结构的改变。高血压的主要特征是血管张力持续增高及运动功能异常，常伴有血管重构和血管阻力增加。高血压病人的血管变化主要表现为细胞增生和重组，血管壁与管腔的比例增加，血管对血管收缩药的敏感性反应增强[12]。因此，这种血管重构增加血管阻力，诱导高血压的发生和维持。在病理生理条件下，神经系统、肾素-血管紧张素醛固酮系统、内皮细胞等参与血压调节。此外，有证据显示，TRP通道超家族对心血管功能有一定的贡献[13]，并且越来越多的证据表明，TRPV1是一种重要的高血压调节因子，其调节血压的机制可能与多种途径相关。

2.1 TRPV1通过促进感觉神经递质的释放参与血压调节 辣椒素敏感的感觉神经广泛分布于心血管系统，主要通过激活TRPV1受体促进下游分子降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、P物质(substance P，SP)的释放来调节血压。CGRP是目前发现的最强血管舒张物质，它可以增加各种组织和器官的血流量，包括皮肤、肾脏、大脑和冠状动脉，在高血压的发生发展过程中起着重要作用，而TRPV1是调控CGRP合成和释放的关键受体[14]。CGRP可以促进腺苷酸环化酶(AC)的产生， AC通过与血管平滑肌细胞(VSMCs)中的受体结合，将三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷酸腺苷(cAMP)，cAMP进一步激活蛋白激酶A (PKA)介导K+通道改变膜电压，进而抑制电压依赖性钙离子通道(VDCC)降低Ca2+内流，介导血管舒张。CGRP受体也存在于内皮细胞中，激活后可通过AC/cAMP/PKA途径产生一氧化氮(NO)，NO扩散到邻近的VSMCs中，通过激活鸟苷酸环化酶使血管松弛[15]。在VSMCs中，CGRP还可以通过阻止内皮素-1(ET -1)与其受体结合来抑制血管收缩，间接介导血管舒张。临床及基础研究发现原发性高血压病人和自发性高血压大鼠的血浆CGRP水平明显降低[16]。因此，调控CGRP的合成和释放为新型抗高血压药物的发现提供了新的途径。SP是TRPV1感觉神经末梢释放的另一种重要的神经肽，它通过与内皮细胞NK1受体相互作用，使内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化，进而促进NO产生，诱导血管舒张。SP还能够与白细胞受体相互作用促进前列环素、组胺等血管舒张介质的释放，产生血管舒张效应[17]。此外，TRPV1的激活可能通过同时释放CGRP和SP，增加肾小球滤过率，诱导利钠及利尿效应来减弱肾血管阻力，调节水盐稳态[18]。这些研究表明，TRPV1可能通过促进感觉神经递质的释放而参与血压调节。

2.2 TRPV1通过改善血管平滑肌功能参与调节血压 VSMCs是高度特化的细胞，有助于血管壁的形成和血管张力的维持，在高血压病人常见的动脉重构中VSMCs起重要作用。在VSMCs中发现了许多不同的TRP超家族成员，其中TRPV1通道作为高血压的重要影响因素出现，促进了对VSMCs依赖通路在血压调节中分子机制的研究。在心血管系统中，TRPV1受体的激活及下游通路血管神经肽的释放参与调节周围血管张力，有研究发现，NO可通过增加cAMP的积累，增强CGRP抗VSMCs增殖的作用[19]，并且cAMP/PKA通路可能介导了CGRP对主动脉和肺动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用。实验观察到，在血管损伤过程中，内源性CGRP能显著抑制氧化应激、VSMC增殖和迁移[20]。此外，激活的CGRP受体可以促进内皮素-1 与内皮素A(ETA)受体的解离，从而终止内皮素-1持续的血管收缩作用，抑制VSMCs的肥大和增殖[21]，CGRP修饰的间充质干细胞可以抑制VSMCs的表型调节和增殖[22]，以上证据表明，CGRP可能通过抑制VSMCs的增殖，从而阻碍动脉粥样硬化病变和血管狭窄的形成。近年来，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)已被证实可以抑制VSMCs的增殖、迁移和血管重构[23]，而TRPV1诱导的胞内钙离子显著升高可以激活AMPK信号通路[24-25]。据报道，与未加辣椒素处理的卒中型自发性高血压大鼠(SHRSP)相比，加辣椒素处理的SHRSP大鼠颅内小动脉内膜-中膜厚度减少，脑血管肥厚逆转，内皮依赖性舒张功能改善[26]。因此，TRPV1的激活可能在VSMCs相关的血管重构中发挥积极作用。

2.3 TRPV1通过减轻炎症反应参与血压调节 人们普遍认为炎症促进心血管疾病的发生和发展[27]。许多炎症介质和趋化因子参与高血压病人的免疫反应和血管重建，炎症在高血压发病机制中的作用正在被广泛接受，来自各种基础及临床试验的大量数据支持这一假设[28]。此外，药理或遗传免疫抑制可以减轻炎症细胞浸润，从而明显降低高血压和靶器官损伤[29]。这些结果表明炎症通路可能成为高血压的治疗靶点，抗炎可能对减轻高血压的发展有积极作用。目前，多项研究报道了TRPV1在减轻炎症反应方面的潜在益处。Wei等[30]发现TRPV1敲除小鼠的血清白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和巨噬细胞炎症蛋白-2 (MIP-2)水平高于野生型小鼠。同样，TRPV1基因缺失通过上调心肌梗死后小鼠的血浆细胞因子和趋化因子而加重炎症[31]。在脂肪组织和肝脏中，饮食辣椒素激活TRPV1可以降低炎症介质的释放和巨噬细胞的浸润[32]。此外，TRPV1的激活可以抑制细胞因子诱导的人树突状细胞分化和促炎性细胞因子的分泌，TRPV1的缺失通过增强炎症反应加重了盐敏感型高血压病人的肾损伤[33]。因此，TRPV1的激活可能有助于减轻高血压病人炎症反应，进而改善相关器官病变。实验表明，NO是心血管系统的关键信号分子之一，它除血管舒张作用外还具有抗感染作用，能够降低黏附分子表达并抑制白细胞黏附于内皮细胞。在激活内皮eNOS促进NO产生的机制中，细胞内Ca2+水平是最重要的因素之一，可导致钙调蛋白结合到eNOS的钙调蛋白结合域，促进变构激活[34]。此外，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的通路及其下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)是另一关键的调控因子，激活的Akt诱导eNOS磷酸化增加其对Ca2+/钙调蛋白的敏感性[34]。Ching等[35]研究表明，TRPV1通过内皮细胞中的Ca2+/PI3K/Akt通路诱导NO的产生，由此可见TRPV1介导炎症减轻的机制与Ca2+/PI3K/Akt/eNOS/NO通路激活有关。而关于TRPV1介导的NO是如何调节内皮细胞炎症反应的一项结果显示，许多编码参与炎症反应蛋白的基因在转录水平上受到转录因子-κB(NF-κB)的调控，NF-κB一旦被脂多糖(LPS)激活可导致大量炎症介质的释放，NO作为一种重要的抗感染分子可抑制NF-κB活动，从而减弱LPS诱导的内皮细胞炎症反应[36]。TRPV1通过激活eNOS/NO途径抑制内皮细胞炎症反应进而参与血压调节。

2.4 其他 血压升高会激活TRPV1，从而活化WNK赖氨酸缺乏蛋白激酶1(WNK1)及血清和糖皮质激素调节蛋白激酶1(SGK1)的信号通路，导致上皮钠通道(α-ENaC)表达降低，减少钠离子和水的再吸收，最终降低心排血量和全身血管压力[6]。此外，TRPV1被认为是一种血管内机械传感器，可以通过感知机械压力的变化来调节血压[37]，并且TRPV1基因多态性可能在高血压发病机制中有一定的作用。

3 展 望

激活TRPV1可能是预防高血压发生的有效手段，TRPV1通过神经递质分泌、改善血管平滑肌功能和减轻炎症等途径在血压调节中发挥重要作用，提高了对TRPV1在心血管疾病中表达和功能的认识，但目前对其内源性配体、信号转导以及与多种神经激素系统的相互作用的了解有限，仍需要对TRPV1深入研究，以期为高血压及相关器官损伤的发病机制提供有价值的证据，进而有助于制定治疗高血压的新药理学策略。