早发冠心病临床评估的新危险因素研究现状概述

刘泽岩，刘励军，程景林，周 姝，张 浩，李雪翔

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)是由于心脏冠状动脉存在粥样硬化斑块，导致冠状动脉管腔狭窄，进而引起心肌缺血缺氧的临床症状。粥样斑块破裂导致急性血栓形成能完全阻塞血管，短时间内进展为急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，甚至出现心源性休克、恶性心律失常等心脏危重事件。长期的心肌缺血可导致缺血性心肌病，造成心肌弥漫性纤维化、心脏扩大、心肌收缩能力严重下降，表现为顽固性心力衰竭[1]。据2016年中国心血管报告提示我国冠心病病人已超过3亿，且近30年呈逐年递增趋势，是影响国民健康状况的主要疾病[2]。2013年欧洲心脏病学会(ESC)对稳定性冠心病重新定义后，占冠状动脉血管95%的微循环体系(直径<200 μm)作为维持心肌灌注压、稳定心肌能量及物质代谢的关键受到了关注。冠状动脉病变范围从冠状动脉造影可见的心外膜大血管延伸到心肌间、内膜下，直径小于100 μm的微循环前小动脉、微小动脉。粥样斑块的发病机制从单纯的血管壁脂质沉积，扩展到冠状动脉内皮细胞损伤后功能紊乱、炎症细胞聚集、炎症介质分泌等多种病理生理途径。而所有冠状动脉血管、所有致粥样硬化过程均以危险因素(risk factors， RF)对内皮细胞的损伤为始动因素[3]。经皮冠状动脉血管成形术虽然一定程度上解决了造影>1.5 mm的冠状动脉狭窄问题，但面对微循环功能障碍仍束手无策，而微循环病变与整个心肌细胞代谢及心脏功能息息相关。所以，危险因素作为与整个冠状动脉循环血管的损害都有因果关系，且影响冠心病病人预后情况的生化指标、代谢产物或疾病状态受到越来越多关注，通过控制危险因素来降低患病率或改善病人预后是临床综合效益更高的治疗手段，也是当前科研工作研究的热点。现综述早发冠心病(prematurecoronary atherosclerotic heart disease， PCAD)的新危险因素，并从病理生理机制出发，结合现有临床试验结论，对同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、纤维蛋白原(FIB)指标是否能成为针对早发冠心病的临床评估指标进行阐述。

1 早发冠心病的疾病特征

由于生活方式、环境及遗传的多方面因素，临床工作中发现冠心病的发病年龄呈年轻化趋势，中青年冠心病病人比例逐年增多，男性55岁以下，女性60岁以下的冠心病病人受到更多人的关注，称为早发冠心病[4]。Berenson等[5]研究提示冠状动脉粥样硬化改变可能在15岁，甚至更早就可以开始。Cole 等[6]证实，从病变特点上讲，早发冠心病的冠状动脉病变以单支血管多见，粥样斑块导致的冠状动脉狭窄较轻，但多为易损斑块容易破裂(泡沫细胞及炎症细胞含量多，纤维组织少)，且破裂后造成更严重的血栓负荷。另外，因为病变血管的狭窄程度轻，不易建立侧支循环，发病时因缺少侧支代偿，导致相应心肌区域损伤严重。临床上该类病人缺少平时心绞痛症状，大多以AMI作为首次发病，起病急进展快，难以第一时间得到诊治，容易造成心脏大范围的不可逆损伤，甚至直接出现恶性心律失常、心源性休克等情况，死亡率较普通冠心病高。大部分病人只能在急性发病时被动地选择冠状动脉支架植入作为亡羊补牢式的治疗手段，存在一定的局限性：①不能解决微循环病变；②不能解决根本病因，可能二次发病；③支架的存在给年轻病人带来较大的心理压力、经济压力。所以，针对该疾病，积极控制危险因素的主动治疗，从源头上避免粥样斑块的发生发展是符合最新冠心病治疗思路(从下游干预向上游预防转变)，且更具有临床效益的治疗方法[7]。

2 早发冠心病的危险因素

目前认为吸烟、高低密度脂蛋白血症、高血压、糖尿病是传统冠心病确定的独立危险因素[8]，但并不能涵盖所有亚群体。Krintus 等[9]证实，单纯用传统因素建立的冠心病风险模型，仍有部分亚群体不能被准确预测或识别。就早发冠心病群体而言，Zarich 等[10]临床研究证明，基于传统危险因素的评估体系，如Famingham危险评分，对这一特殊群体的患病情况评估准确性是相对降低的。Yildirim等[11]指出，早发冠心病这一特殊疾病群体，其危险因素可能并不局限于传统的冠心病代谢指标。从病变特点出发，早发冠心病之所以能表现出与传统冠心病不同的粥样斑块特点，可能是因为存在未被广泛认知的新危险因素，该因素可能并不适用于所有冠心病病人，不是粥样斑块形成的核心角色，但作为辅助因素，在传统危险因素作用的同时，能加剧内皮细胞损伤、加速粥样斑块的发生发展、促进粥样斑块的不稳定化、加重斑块破裂后的凝血反应。而这种推理可以通过加入新危险因素的风险模型或评估系统，是否能提高对早发冠心病群体患病情况、病变程度及预后的评估准确性来体现。新的辅助危险因素的加入，不但能丰富评估体系，提高临床评估准确性，更为控制危险因素的病因治疗提供依据。所以，近十年来关于新危险因素及新评估体系的基础及临床研究层出不穷。Cole 等[6]证实，阳性家族史是早发冠心病重要的危险因素。近年来，许多实验表明，早发冠心病与家族遗传的关系可能是通过多种具有表达多态性特点的基因联合作用来体现的，如LPL-L基因、血管紧张素转化酶(ACE)基因、AT1R基因、内皮一氧化氮合酶(eNOS)基因、载脂蛋白基因、凝血因子Ⅶ基因等[12-13]。虽然大部分基因多态性的相关性已得到证实，但由于实验复杂、成本高，难以应用于临床工作，缺乏实际的指导意义。本研究从致粥样硬化的病理、生理机制出发，立足于临床可应用性(临床可检测，可控制)，除传统危险因素以外，对其他早发冠心病可能的危险因素(病理、生理方面与斑块特点相关；临床与患病情况、冠状动脉病变程度及预后相关)展开论述，为今后的临床实验提供一定的理论支持。

3 高同型半胱氨酸血症与早发冠心病

3.1 Hcy参与早发冠心病的病理生理机制 Hcy属于蛋氨酸的中间代谢产物，在肝脏中脱硫基后生成，正常情况下血液中含量很少，约99%以氧化型的方式存在，但是参与重要的细胞功能。在体内可以被氨酸合成酶和维生素B12催化，转化为甲硫氨酸；或者维生素B6催化作用转化为胱氨酸底物；也可以通过循环直接进入各组织器官[14]。在致粥样硬化方面，Hcy 能抑制谷胱甘肽过氧化酶，导致大量的氧自由基生成，一方面损伤冠状动脉内皮细胞，通过激活TLR2信号，诱导大量炎症细胞聚集活化(如中性粒细胞、单核巨噬细胞)，活化的炎症细胞分泌多种炎性因子(如白介素-1、白介素-6等)，活跃的炎性因子不仅再次诱导炎症细胞聚集，形成炎症反应的瀑布效应，增加粥样斑块的不稳定性；另一方面在氧自由基的修饰下，低密度脂蛋白转变为氧化型低密度脂蛋白，在内皮损伤的情况下，单核巨噬细胞吞噬氧化型低密度脂蛋白所形成的泡沫细胞，是脂质沉积的关键[14]。并且氧自由基可以破坏内皮细胞依赖性血管舒缩功能，使冠状动脉处于收缩状态，尤其对已有粥样斑块的血管更明显，促进缩血管物质内皮素的分泌，增加血管内皮细胞活性氧(ROS)水平，增强蛋白激酶C依赖的eNOS信号通路，使得一氧化氮(NO)的生成减少，而NO有维持血管舒张状态、抑制血管痉挛、抑制血小板聚集等功能，管腔狭窄区的粥样斑块，在低剪应力的作用下，其表面内皮细胞的形态和功能进一步受损，并促进斑块内的炎症反应发生[15]。在促凝血方面，内皮细胞损伤后的冠状动脉循环，一方面，内皮下组织的暴露成为急性血栓形成的诱因；另一方面，促进多种凝血因子表达并降低抗凝血酶Ⅲ活性[16]。另外，Hcy可以通过刺激花生四烯酸的生成促进血栓烷的合成，而血栓烷是血栓形成的主要催化因子[16]。促平滑肌增生方面，平滑肌细胞作为泡沫细胞形成的另一来源(吞噬氧化低密度脂蛋白后)，对粥样硬化有促进作用。Hcy通过促进平滑肌细胞fos基因的有效表达，促进相关DNA的合成加速，最终刺激平滑肌细胞增殖和分化[17]。Hcy在整个过程中，并不直接导致粥样硬化或血栓形成，而是介导氧自由基大量产生启动内皮细胞损伤，促进低密度脂蛋白向泡沫细胞转化，加速粥样斑块的形成和不稳定化(泡沫细胞、炎症细胞增多，纤维组织减少)，以及加重斑块破裂后急性血栓形成的速度及程度。而这些作用导致的最终病理、生理结果与早发冠心病的病变特点比较符合。

3.2 Hcy与早发冠心病的研究现状 Hcy曾被认为是心血管事件独立危险因素[18]。然而随着病理生理机制的清晰，以及Hcy代谢与基因多态性(1.5-甲基四氢叶酸还原酶基因MTHFR)关系的揭示，既往实验设计过程及结果受到了质疑[19]。Lonn等[20]研究了包括26篇文献的临床荟萃分析表明，长期规律性服用叶酸及B族维生素能控制Hcy水平，并不能降低稳定性冠心病、急性心肌梗死的发病率及改善预后情况。2017年Martí-Carvajal等[21]研究Hcy以外，其他危险因素指标校正后的临床试验结果，并未显示出对冠心病病人患病情况及病变程度更准确地预测。目前认为：高Hcy从机制上讲，不能独立导致冠状动脉粥样硬化的发生发展，从流行病学分析，与冠心病的直接因果关系并不明确，当其消除时，冠心病的发生概率未随之下降。故不能视同于高血压、高低密度脂蛋白血症、吸烟和糖尿病这一类的独立危险因素。但近年来Veeranna等[22]基于一项多种族动脉粥样硬化数据库(MESA)和美国全国健康营养查数据库(NHANES Ⅲ)的调查显示，Hcy水平的加入轻度提高了 Framingham危险评分的预测准确性，说明Hcy可作为辅助指标一定程度上增加评估体系的准确性，这也为Hcy的临床使用提供了新思路。Hcy致粥样硬化的过程，主要是通过氧自由基作用，间接地增加粥样斑块易损性与促凝血性，而Hcy参与下的粥样斑块性质与早发冠心病病人的冠状动脉病变特点有一定程度的契合，这也使其具备了成为新辅助指标的理论可能。猜测单纯对于早发冠心病，Hcy在其独特的粥样硬化斑块形成过程中可能发挥更重要的作用，而这种作用可能会被加入Hcy的新评估体系具现化，即新的体系会提高对早发冠心病病人患病情况、病变程度及预后的预测准确性。目前关于Hcy与早发冠心病相关性的研究比较缺乏，上述猜测虽然有一定理论依据，但需要临床实验进一步验证。

4 高尿酸血症与早发冠心病

4.1 尿酸参与早发冠心病的病理、生理机制 尿酸是人体内嘌呤核苷酸的最终代谢产物，其经过黄嘌呤氧化酶介导的多步氧化反应后生成，主要通过肾脏排泄，同时受饮食及药物的影响较大。随着生活方式的改变，高尿酸血症病人呈逐年递增趋势，且呈现年轻化特点。有研究表明，年轻的高尿酸病人，临床上多以无症状的高尿酸血症为表现，很少出现尿酸盐结晶沉积的症状[23]。就病理生理机制而言，生理浓度的尿酸水平是强效的抗氧化剂，能清除超氧阴离子和氧自由基，减少氧化应激损伤。但在血管内皮受损的情况下，高浓度的尿酸则表现为促氧化性，并有致血管平滑肌增殖、内皮功能紊乱等有害作用[23]。尿酸的代谢过程伴随着大量氧自由基生成，而氧自由基的促粥样斑块不稳作用前已述及；尿酸代谢与脂质代谢存在密切的生物学联系，高浓度的尿酸可以导致脂质代谢紊乱，促进低密度脂蛋白的氧化[24]；高浓度尿酸可以直接损伤内皮细胞，诱导炎症细胞聚集，使冠状动脉内皮处于微炎症状态，大量炎性因子的存在，如白介素-8、超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，不仅代表炎症反应的程度，更加重内皮细胞损伤，诱导巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞的聚集，加速泡沫细胞的形成，使静止状态的粥样斑块向易损状态转变；微炎症状态下的血管内皮，可增加斑块的黏附性，促进血小板聚集，加重冠状动脉急性病变时血管内的血栓负荷[25]。

4.2 尿酸与早发冠心病的研究现状 实验室研究已证明，冠状动脉粥样硬化斑块中含有一定量的尿酸。动物实验也证实，使用别嘌醇降低尿酸水平，能减少心肌梗死大鼠心脏缺血面积，减轻再灌注损伤。但目前关于尿酸是否是冠心病的独立危险因素仍有存争论。20世纪，美国第一次全国健康与营养调查(NHANES研究)，入选普通人群5 421人，最长随访16.4年，结果显示，血清尿酸>357 μmol/L是冠心病的独立危险因素[26]。但有学者认为尿酸是通过与传统危险因素的相互作用，引起了冠心病的发生。2005年Wheeler等[27]报道一项2 459例病人和3 969名对照者研究中，随访平均时间约20年，调整了年龄、性别、吸烟和其他传统冠心病危险因素后，并未得到尿酸对于冠心病事件的阳性结果证实了此点。2012年欧洲心血管病临床实践指南及2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)心血管病危险评价指南均未把无症状高尿酸血症作为心血管疾病的独立危险因素。但值得一提的是，著名的Framingham心脏研究和Honolulu心脏研究虽然均未能证实尿酸是冠心病的独立危险因素，但分别在男性冠心病和饮酒者两亚组中发现，高水平的尿酸和该组冠心病的患病率及病变程度相关[28]。这也说明，高水平的尿酸可能是特殊亚组人群的辅助危险因素。

早发冠心病群体流行病学研究显示，与无症状高尿酸血症一样，有发病年龄年轻化的特性。从病理生理机制上讲，高水平尿酸能直接或在氧自由基介导下间接损伤内皮细胞、促进氧化的低密度脂蛋白形成、诱导炎症细胞聚集活化、促进血小板聚集。虽然尿酸的致粥样硬化效果仍旧依赖低密度脂蛋白含量，但相比Hcy，其致粥样硬化不稳定化的作用可能更强。高浓度尿酸影响下的粥样斑块，脂质成分增加，趋于不稳定(泡沫细胞、炎症细胞增多)，并且破裂后的血栓负荷及血管痉挛程度更重。

上述病理生理效果虽符合早发冠心病的疾病特点，但目前尿酸与早发冠心病的相关性研究仍比较缺乏，在传统评估体系中加入尿酸是否能更好地对早发冠心病发病情况、病变程度及预后情况做出预测，仍需要进一步大范围的临床试验验证。

5 高纤维蛋白原血症与早发冠心病

5.1 FIB参与早发冠心病的病理生理机制 FIB是由肝脏合成的可溶性糖蛋白，一直以来，作为血液中含量最多的凝血因子，在急性冠状动脉事件中扮演重要角色[29]。通过血小板膜蛋白GPⅡbⅢa受体，促进血小板与内皮下组织的黏附、血小板聚集，血小板聚集后大量促凝物质的释放，形成稳定的血小板血栓；为凝血途径共同通路的最后一环，被凝血酶(Ⅱa因子)酶解为纤维蛋白单体，然后在Ⅻa因子与钙离子的参与下，形成稳定的纤维蛋白框架，大量红细胞在框架中聚集，形成红色血栓。以上两点对急性冠状动脉事件中粥样斑块破裂后的血栓形成有重要作用。Machlus等[30]基础实验证实，高FIB组小鼠急性血栓的形成速度及稳固性均高于对照组小鼠。2014年Wang 等[31]临床研究表明，FIB对急性冠脉综合征的发病风险及病变严重程度有一定的预测作用。结合FIB的病理、生理作用和临床实验结果综合分析，FIB水平的升高，一定程度上代表出现急性冠状动脉事件时更严重的血栓负荷。

在致粥样硬化方面，既往认为FIB通过以下途径参与粥样硬化过程[32]：通过PCSK9通路促进低密度脂蛋白在内皮细胞下沉积并损伤内皮细胞；刺激平滑肌细胞增殖，诱导平滑肌细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白形成泡沫细胞。由于上述两途径均依赖低密度脂蛋白的水平，所以，FIB被认为不能独立导致粥样斑块的形成，只是作为有促进作用的辅助因素参与到整个过程中。

随着近年来对冠心病病理生理机制的研究深入，冠状动脉粥样硬化性斑块被认为是脂质代谢紊乱、内皮细胞损伤等一系列因素导致慢性炎性病变，而炎症反应的活跃程度代表了斑块的稳定情况[3]。近几年，FIB在冠状动脉粥样硬化中促炎作用也逐渐被揭示，FIB不仅是粥样斑块形成的辅助因素，更可以作为促炎因子，加剧斑块内的炎症反应，促进斑块的不稳定化[29]。首先高水平的FIB在粥样斑块中沉积，在斑块形成的早期，FIB诱导斑块处大量中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞聚集浸润，促进白介素-6、TNF-α及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等炎性因子分泌，这些炎性因子又进一步促进FIB的生成产生正反馈效应，放大的炎症反应，促进内皮细胞损伤及粥样斑块的不稳定化。在斑块破裂前期，FIB又参与脂质坏死核的扩大，促进胶原及细胞外基质分解，诱导斑块破裂。

5.2 FIB与早发冠心病的研究现状 Urban等[33]2013年试验证实，FIB通过PCSK9通路参与粥样硬化过程，除与LDL-R的关联以外，FIB本身能直接促进炎症细胞的聚集，损伤内皮细胞，促进脂质沉积及内皮细胞功能失调，加剧粥样斑块内的炎症反应。 冠状动脉粥样硬化Ⅱ型病变组(CAG显示基底部较窄，表面不光滑呈凹凸不平或火山口样，存在龛影等)较Ⅰ型病变组(表面光滑且基底较宽的病变)FIB水平明显增高。而Ⅱ型病变被认为是冠心病中凝血活性强、炎症反应剧烈、容易破裂的不稳定斑块。Ang等[34]研究表明，高水平的FIB预示着冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定和易破裂。 早发冠心病作为不稳定病变的冠心病代表群体之一，具有粥样斑块易损易凝的特性[35]。从理论上讲，作为炎症反应的促进因素，FIB水平与粥样斑块不稳定程度呈正相关。作为血小板血栓形成及凝血过程的关键因子，高FIB浓度一定程度代表急性事件时更严重的血栓负荷程度，这两点与早发冠心病的病变特点比较符合。

虽然目前有较多的临床基础实验证实了FIB与易损斑块的关系，但FIB与早发冠心病群体的研究比较缺乏，两者的关系仅限于病理生理机制的理论联系，FIB是否更多地参与到早发冠心病的粥样硬化过程中，是否可以作为新辅助危险因素提高现有评估体系对早发冠心病的预测准确性，需要进一步实验证实。

6 总结与展望

冠心病不再是老年人的专属疾病，随着发病群体的年轻化，以及不同于高龄冠心病病人的冠状动脉病变特征，早发冠心病病人受到越来越多的重视。针对危险因素的上游治疗，是冠心病，特别是早发冠心病治疗体系中最重要一环，具有安全性更强、临床效益更高、防治兼备、可改善冠状动脉微循环病变的特点。

随着早发冠心病病人冠状动脉粥样斑块的病理生理特征逐渐明确，以及临床工作中发现，当前以传统危险因素为主的评价体系并不完全适用于早发冠心病群体(如进行患病情况、病变特点、程度及整体预后情况的评估)的情况。迫切需要探索出“新”的危险因素，既能解释早发冠心病的病变特点，又能配合传统危险因素用于疾病的临床评估，并最终提高疾病病因治疗的效果。

Hcy、尿酸、FIB参与下的致(促)冠状动脉粥样硬化过程可以一定程度解释早发冠心病的冠状动脉病变特点，且临床上相对容易监测和控制，具备成为早发冠心病这一特殊群体可临床应用的新危险因素的理论可能。但目前国内外关于Hcy、尿酸、FIB与早发冠心病的临床试验均缺乏，现阶段难以得到明确的结论。有待后续能进行合理的临床试验进一步验证在传统危险因素基础上，Hcy、尿酸、FIB与早发冠心病患病情况、病变程度及预后的相关性。