糖尿病足发病机制研究进展*

张 鹏，张年荣，谢紫洁，余开湖,2**

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100；2.湖北科技学院附属第一医院)

糖尿病(DM)是一组由环境因素和遗传因素相互作用，胰岛素分泌绝对或相对不足引起的临床综合征。近几年来，随着社会发展和生活水平的提高，糖尿病的患病率逐年上升。糖尿病足(DF)是糖尿病患者病肢体远端血管、神经病变等因素导致的严重慢性并发症之一[1]，糖尿病患者在其一生之中发生糖尿病足的概率在25%左右[2]。糖尿病足的高截肢率和致死率给患者个人、家庭及社会带来了沉重的负担，已经成为一个全球性重大公共卫生问题。

对于糖尿病足的发病机制较为复杂，尚未完全明了，但目前一般认为糖尿病足发生的基础因素是外周血管病变和外周神经病变[3]。患者体内持续的高糖高脂状态，导致毛细血管阻塞、基底膜增厚、小动脉透明质增多等一系列推动动脉粥样硬化(AS)发展的微循环障碍，同时糖尿病病理条件下发生的氧化应激(OS)同样会诱发多元醇通路障碍、晚期糖基化终产物(AGEs)形成等一系列与糖尿病血管和神经病变密切相关的途径，这些异常代谢相互作用，使患者下肢血管与神经受损，促进糖尿病足的发生发展。本文从影响糖尿病足发生发展的异常代谢方面入手，对糖尿病足的发病机制及研究进展进行综述，为糖尿病足的诊疗及深入研究提供基础。

1 多元醇通路的激活

糖尿病患者体内的持续高血糖状态启动了多元醇通路代谢的活化，使醛糖还原酶(AR)活性增强，中间产物山梨醇、果糖等物质过量累积，使神经组织内渗透压升高，导致神经髓鞘及轴突的损伤[4]，过量的山梨醇和果糖等产物过量蓄积，使肌醇和谷胱甘肽含量大幅降低，NA+-K+-ATP酶活性降低，导致细胞组织供能和供氧能力降低、血管内皮细胞受损，极大的推动了糖尿病足的病程发展，多元醇通路的关键限速酶是醛糖还原酶，有研究表明：AR参与了如动脉粥样硬化、血管再狭窄、心肌缺血、血管炎等多种血管类疾病[5]，而作为多元醇通路的关键限速酶AR，抑制其表达可以有效地改善糖尿病多元醇的代谢紊乱，并纠正神经组织中的一些结构和功能的异常，改善神经传导速度并防止轴突变性和轴胶质分离，减少山梨醇的堆积，降低细胞渗透性损伤起到对糖尿病足患者下肢血管和神经的保护作用[6]。另外高血糖导致的多元醇通路活化，会使神经生长因子(NGF)合成减少，NGF是神经元细胞所必需的的调节因子，对外周神经的生长发育、营养代谢及组织修复方面有着重要的生物学功能，缺乏NGF会使神经微管合成减少，导致神经轴突再生受损，营养供给发生障碍，严重时会促使细胞凋亡[7-8]。 有研究发现，利用小鼠颌下腺组织提取的与人NGF具有高度同源性的鼠NGF，可有效提高患者正中神经与胫总神经传导的速度[9]，使患者外周神经病变有所改善，对下肢神经有较明显的保护作用。

2 晚期糖化终产物(AGEs)增多

AGEs是蛋白质、氨基酸或脂类等物质的游离氨基基团与糖的醛基基团在非酶催化的反应条件下，经过一系列氧化、糖基化途径，生成稳定的交叉状大分子物质。有研究表明AGEs参与包括糖尿病、动脉粥样硬化、尿毒症和阿兹海默症等多种疾病病程的发生发展[10]。有研究表明AGEs对胰岛β细胞的毒性作用比高糖更强，且作用时间更久，是糖尿病及其并发症发生、发展和病情恶化的重要原因之一[11]。AGEs参与糖尿病足病程发展主要通过三个方面：

2.1 直接损伤胰岛β细胞

三磷酸腺苷(ATP)在胰岛素分泌过程中有着极其重要的作用，当ATP含量较少时，胰岛素分泌量也会随之减少。有研究发现，AGEs可阻断细胞色素C的氧化，使ATP合成减少，胰岛素分泌量也随之减少[12]。此外还有研究证明，AGEs可抑制凋亡基因Bcl-2和激活促凋亡基因caspase-9的表达，引起线粒体功能失调，使胰岛β细胞发生凋亡[13]。以上报道证明了AGEs可直接作用于胰岛β细胞，促使胰岛β细胞发生凋亡，导致胰岛素合成与分泌功能失调，加重糖尿病及其并发症的病程发展。

2.2 AGEs与其特异性受体结合

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是体内与AGEs特异性结合的蛋白。AGEs和RAGE结合后，会产生一系列包括AKT、JAK/STAT、SAPK/JNK、MAPK、TGF-β-Smad和caspase-3/7等一类促氧化应激、促凝血、促炎症、促凋亡反应[14]。引起大量促炎细胞因子和活性氧产生，导致血管内皮损伤，血管腔变狭窄，继而使神经细胞缺血、缺氧，最终引起细胞损伤、凋亡[15]。有研究发现糖尿病高血糖病理条件下，RAGE蛋白上调，使得AGEs大量积累，与糖尿病足的病程进展密切相关。而对RAGE进行抑制 ，可明显减少胰岛β细胞凋亡和氧化应激反应生成的活性氧[16]。目前已有研究发现吡多胺、二甲双胍和阿卡波糖等对AGEs或RAGE有显著的抑制作用，可明显减少AGEs的积累、阻断二者的相互结合，减轻其进一步发生的氧化应激及炎症反应，是目前保护胰岛β细胞及糖尿病足发展恶化的重要手段[17]。

2.3 AGEs与细胞外基质蛋白交联

AGEs在整个基质中形成，通过共价键和机体内的蛋白质结合交联，影响其结构，从而引起生理生化性质及生物学效应的改变[18]。如AGEs与血红蛋白结合交联，会使其氧亲和力大幅下降，氧合血红蛋白的比例随之大量减少，在外周组织中氧解离能力也有很大程度下降，加剧了外周组织细胞的缺氧状态，这种非缺血性的、非肺源性损伤被认为是糖尿病足病程发展的重要原因。AGEs与Ⅰ型胶原蛋白发生结合交联，细胞外基质面积会增加，造成血管硬度增加、血管壁增厚、弹性下降，大大促进了动脉粥样硬化的发生发展，对血管内皮细胞结构和功能造成损伤[19]。

3 氧化应激反应

氧化应激是指机体的组织或者细胞氧自由基的生成与消除两者失衡，导致组织或细胞内活性氧过度生成，导致氧化损伤的过程。大量研究表明，氧化应激与动脉粥样硬化的发生发展密切相关[20]。动脉粥样硬化是以动脉内膜脂质和复合糖类沉积为特征的，导致血管壁变厚变硬、管腔狭窄的血管类病变，能引起冠心病、脑卒中、缺血性心肌梗死和下肢动脉硬化闭塞等许多致死性血管类疾病[21]。糖尿病患者体内高血脂造成的脂毒性损伤会导致游离脂肪酸以甘油三酯形式堆积，发生血管内皮损伤及代谢紊乱等后果，促进了动脉粥样硬化斑块的形成[22]，糖尿病足作为累及下肢血管的糖尿病慢性并发症之一，同样也是全身动脉硬化的标志之一，动脉粥样硬化推动糖尿病足病程发展，发展到后期，会发生截肢甚至死亡等严重不良后果[23]。有研究发现，在发生动脉粥样硬化时，血管内皮细胞受损、发生炎症反应，使内皮细胞型NO合成酶(eNOS)活性降低[24]。eNOS调节人体内NO的合成，人体内NO是血管系统中的关键信号传导分子，具有刺激胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性、调节氧化炎症反应、保护内皮细胞等多种作用。研究发现，eNOS 的表达下调参与了糖尿病下肢血管病变及糖尿病足的发生发展[25]。内源性生物活性多肽脂联素(APM1)和钙粘蛋白T-cadherin(T-cad)等蛋白对NO的活性及其生物利用度均有调控作用，有研究表明，2型糖尿病合并大血管病变患者血清中的脂联素水平明显比无大血管病变者低[26]，T-cad表达不足会引起NO生物活性下降[27]，加快动脉粥样硬化的病程，使糖尿病足病情恶化。

氧化应激对血管内皮和神经细胞造成损伤的机制十分复杂，目前认为糖尿病病理状态下高浓度血糖和血脂水平抑制线粒体电子传递链，而导致线粒体生成大量活性氧簇(ROS)是氧化应激损伤的关键。ROS可直接氧化损伤血管内皮和神经细胞，也可激活多元醇通路、诱导AGEs积累等使细胞组织受损。减少患者体内ROS的生成是糖尿病足治疗和预后的关键。线粒体自噬是一种选择性清除功能失调线粒体的细胞自我修复过程[28]。有研究发现，氧化应激诱导的溶酶体和线粒体的功能障碍，在发生线粒体自噬后，得到了修复，细胞的凋亡明显减少[29]。在一项针对糖尿病大鼠内皮细胞的研究中发现，线粒体自噬经典通路pink1/parkin 介导的线粒体自噬可明显改善内皮细胞线粒体功能障碍，并显著降低内皮细胞的凋亡[30]。线粒体自噬清除受损多余的线粒体、有维持内皮细胞完整性、改善活性氧损伤的作用，除了pink1/parkin通路外，目前还发现NIX/BNIP3以及FUNDC1等对线粒体自噬也有调节作用[31-32]。对于线粒体自噬保护糖尿病足下肢血管内皮细胞的作用值得深入研究。

4 结 语

随着社会经济发展、生活方式的改变和生活水平的提高，糖尿病已成为全球最主要的代谢性疾病之一。而糖尿病足则是糖尿病最严重的慢性并发症，糖尿病足患者截肢率高，严重威胁患者生命健康。随着糖尿病足发病机制的研究，多元醇通路的激活、AGEs的积累、氧化应激反应等代谢异常对糖尿病足发生发展有显著的推动作用，但糖尿病足发病机制十分复杂，具体机制还有待深入研究。对糖尿病足发病机制及其危险因素的进一步阐释，并针对其机制进行适当干预，将大大改善患者糖尿病足的发生发展，减轻患者痛苦和经济负担，节约大量社会医疗资源。