青少年发病的成年型糖尿病2型(MODY2)的诊疗进展

周 媛，王胜楠，廖 琳

(1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 济南250000；2.山东第一医科大学第一附属医院 内分泌科，山东 济南250014)

如今，糖尿病已成为引起全世界关注的公共卫生问题。除了众所周知的1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)外，随着研究的不断发现，越来越多的特殊类型的糖尿病及其基因突变被发现。青少年发病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)是由于β细胞功能障碍而发生的高度异质性单基因遗传病，以常染色体显性遗传方式遗传[1]。自20世纪90年代分子基因检测技术取得突破以来，现已发现14个基因(GCK、HNF-4α、HNF-1α、PDX/IPF-1、HNF-1β、NEU-ROD-1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11、APPL1)已被证实与MODY相关[2,3]。其中，最为常见的MODY类型之一便是MODY2(10%-60%)[4]，它是由葡萄糖激酶(Glucokinase，GCK)基因的异质失活突变引起的，因此也被称为GCK-MODY，本文从相关基因的发病机制、临床表现及诊疗方面进行介绍，为MODY2的诊疗提供依据。

1 概述

GCK在葡萄糖稳态和葡萄糖代谢调节中起关键作用。葡萄糖激酶基因杂合失活突变，导致胰岛β细胞分泌功能缺陷引起家族性的、轻度空腹血糖升高，称为MODY2，又称GCK-MODY[5]。患有MODY2的个体，通常葡萄糖稳态维持在较高的调定点，以及其他临床特征例如无症状、轻度的空腹高血糖血症(5.4-8.3 mmol/L)和糖化血红蛋白升高(5.8%-7.6%)[6]。MODY2的发病率相对较低，根据最新研究显示，我国MODY2的患病率约为1.3%[7]。其诊断依靠基因分析，与常见的1型或2型糖尿病相比并发症较少，通常不需要药物治疗[8]。

2 MODY2发病机制

GCK酶是一种糖酵解酶，是己糖激酶家族四大成员之一，主要存在于胰岛β细胞和肝细胞，可以催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖[9]，是葡萄糖代谢的第一步，在胰岛β细胞和肝细胞中发挥不同的作用[10]。

GCK是胰岛β细胞中的关键调控酶，也是胰岛β细胞的葡萄糖传感器，对胰岛素的释放产生重要的作用[11,12]：当血糖的浓度升高时，胰岛β细胞中的GCK活性增强，促进糖代谢，产生ATP，关闭胰岛β细胞表面中的K+通道，Ca2+内流，使得胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖[13,14]。初期Byrne等人[15]研究指出在MODY2患者中，由于GCK基因杂合突变使得葡萄糖激酶的活性降低，胰岛β细胞降低了对葡萄糖的敏感性，给定葡萄糖水平下的胰岛素分泌减少，提高了胰岛素分泌阈值。因此，与对照组相比，MODY2患者空腹血糖值较高。

肝细胞中GCK的活性受胰岛素调节，进食后血糖升高，血浆胰岛素升高，进而GCK活性增强，使6-磷酸葡萄糖生成增多，糖原合成增加[16]。Velho等人[17]的研究显示患有MODY2的患者餐后肝糖原的产生减少，葡萄糖异生增加；Byrne等人[15]证实患有MODY2的受试者通过生理上的胰岛素浓度降低了对肝脏葡萄糖生成的抑制，糖异生率的增加可能导致MODY2患者的高血糖；Hayashi等人[18]也通过研究更进一步支持：在MODY2个体中，肝脏葡萄糖循环降低，内源性葡萄糖产生异常增高，与血糖浓度相关。因此GCK基因杂合突变患者会有高血糖表现。

3 MODY2流行病学

在世界范围内，青少年发病成年型糖尿病并不常见，常被误诊为1型或2型糖尿病[19,20]。在欧洲，MODY约占糖尿病总人口的1%-2%[21]，其中，80%英国的MODY患者被误诊为1型或2型糖尿病[22]。中国对MODY研究起步较晚，相关报道较少，在今年的一项研究中指出，在中国普通人群中，MODY2的患病率约为1.3%[7]，与欧美国家的发病率大致相似。GCK基因突变在其他种族中也有报道，在远东和南亚人群的患病率与英国人群相似[23-25]。值得注意的是，MODY2诊断率与诊断方法关系密切。研究表明，在英国有60000人患有MODY2，但只有1%的人进行过遗传诊断[22]。MODY2诊断不足的原因有很多，首先，多数患者表现为无症状的空腹血糖升高，使得就诊率不高；其次，许多MODY2病例被错误地归类为1型或2型糖尿病或空腹血糖受损[22]；最后，医疗及卫生保健专业人员对MODY缺乏了解，基因检测的成本相对较高也影响了诊断率。及时、正确诊断MODY2患者可以避免过度诊疗，有助于患者的有效防治以及对其家属的糖尿病发病风险评估提供理论依据[26]。

4 MODY2的临床特征及诊断

MODY2的确诊依靠基因检测，而基因检测需结合MODY2的临床特征。MODY2的主要临床特征如下：①空腹血糖轻度升高，一般血糖波动在5.4-8.3 mmol/L[6]，血糖水平在较长时间内(数月至数年)内保持稳定，极少随年龄增长而恶化[27,28]。②HbA1c通常略高于正常水平，很少超过7.5%[6]。③餐后血糖增量相对较低，70%患者在口服葡萄糖耐受试验期间，2小时葡萄糖增量≤3 mmol/L[29]。④患者父母可能血糖正常或一方患有轻度血糖升高，但对血糖正常的父母进一步行基因检测，除一些患者的基因突变属于从头开始的突变外[30]，多数可查出GCK基因存在杂合突变[31]。

MODY2其他的临床特征包括：(1)尽管随年龄增长β细胞功能呈进行性下降，但下降程度相对较轻[32,33]；(2)胰岛自身抗体可为阳性，但多表现为阴性[34][29]；(3)可发生于任何年龄段，多以青少年为主；(4)MODY2中的轻度高血糖一般低于肾阈值，因此，很少见到糖尿、多尿症、多饮、体重减轻等相关症状。患者通常是由于其他病症行血液检查、女性妊娠期检查或健康查体偶然发现葡萄糖升高[21]进而诊断MODY2；(5)约50%的携带者可能患有妊娠糖尿病[35]，研究发现，妊娠糖尿病中有6%可伴GCK突变，因此伴糖尿病的妊娠妇女，应注意以下三点:①持续性空腹高血糖;②OGTT中2hPG轻度升高(一般<3 mmol/L);③轻度高血糖家族史;(6)升高的空腹血糖与BMI无明显相关[36]；(7)极少需要口服降糖药物或胰岛素治疗。

除临床特征外，35岁以下被诊断为糖尿病的患者，可通过在欧洲高加索人群中开发的标准化的MODY概率计算器[37]来计算MODY发生的概率。该模型可在www.diabetesgenes.org.中找到。MODY2的确诊依靠基因检测。目前多个国家的研究学者提出有以下病史特点的患者进行基因检测：①空腹血糖轻度升高，并且时间较长，高达数月或者多年，并且糖化血红蛋白轻度升高；②父母没有糖尿病或父母血糖轻度增高且没有相关并发症；③OGTT 2h血糖的增值在3 mmol/L以下。或者可以通过上述标准化的MODY概率计算器计算MODY患病概率，概率较高时可行基因检测。

人们使用不同的基因检测方法进行MODY相关致病基因突变的筛查，包括连锁分析、直接测序法、变性高效液相色谱、Southern杂交、荧光原位杂交、比较基因组杂交法、短荧光片段定量多重PCR技术(QMPSF)、多重链接探针扩增技术(MLPA)等方法[38]。在连锁分析的帮助下，Froguel等人[39]首次报道了304名研究对象中的125名出现高血糖，其中33%表现出被称为MODY2的成熟早发性糖尿病的临床特征。依靠基因检测，人们发现导致MODY2的葡萄糖激酶(GCK)基因突变有600多个，遍布于GCK基因的10个外显子，不存在突变热点[40]。GCK基因突变主要由单碱基突变或是小片段的缺失、插入突变组成，包括错义突变、移码突变、无义突变等形式，以错义突变较为多见。近些年，一些研究利用QMPSF技术、MLPA技术能检测基因拷贝数变化的特点检测MODY相关基因，发现MODY相关基因的大片段重复、缺失。目前，一代测序是验证MODY2的标准[7]。

5 MODY2的治疗

MODY2患者的临床显著微血管和大血管并发症发生率低，与对照组无差异。一项研究显示，MODY2患者较正常人及2型糖尿病患者的视网膜病变发生率高，然而，这种差异完全归因于患者本身视网膜状况，并且没有MODY2患者需要激光治疗[41]。用降血糖药物或胰岛素治疗并不能显着改变血糖控制。因此，不建议在妊娠之外进行MODY2治疗。

妊娠期的MODY2管理应基于胎儿突变状态。若胎儿没有携带GCK突变，建议采用胰岛素治疗以降低巨大儿的风险，并在38周时诱导分娩。若胎儿遗传了GCK基因突变，则不会有发生巨大儿的风险，因此不建议治疗[42]。但也有人提出不同观点：Bacon等人[43]的回顾性研究中提出，因为不能进行侵入性基因检测，胎儿基因型不可准确预测，且无证据支持妊娠晚期使用胰岛素对血糖进行干预可以预防巨大儿的风险，故建议所有患有MODY2的女性应该在怀孕早期接受胰岛素治疗。