中医药治疗银屑病相关免疫机制研究进展

孟繁鹏，闫学文，刘栋，王梦丽

（1.天津中医药大学研究生院，天津300110；2.天津市中医药研究院附属医院，天津300120；3.山东中医药大学研究生院，山东济南250014）

银屑病发病机制复杂，病因尚不明确，现代医学认为其发病原因主要与免疫功能异常、病毒感染、遗传、生活习惯、精神等因素有关[1]。临床研究发现其主要涉及相关的非特异性免疫系统和特异性免疫系统以及基因遗传、精神情志等因素，在治疗上多采用抗感染、免疫抑制剂及外用激素类药膏治疗。中医认为本病多因素体血热内蕴，化燥生风，肌肤失养而成，针对银屑病患者个体辨证施治，并且从银屑病患者机体的相关细胞因子以及免疫系统入手，取得了较好的临床效果。

1 非特异性免疫

1.1 中性粒细胞 银屑病组织病理学上表皮主要以中性粒细胞炎性浸润为主，很多临床表明中性粒细胞以及其分泌产生的白细胞介素（IL）-4、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF-α）以及血清γ干扰素（IFN-γ）等多种炎性因子均参与银屑病的发病[2]。陈梦雅等[3]用中药银屑1号治疗寻常型银屑病，发现中药银屑1号可以降低中性粒细胞中TNF-α水平从而抑制银屑病炎性反应。何亚男等[4]用中药银屑1号治疗观察18例寻常型银屑病患者，结果显示1/4中药组IL-4水平较治疗前明显升高（P<0.05），1/4中药组IFN-γ表达水平较治疗前明显降低（P<0.05），证明中药银屑1号可以升高IL-4水平，抑制外周血中性细胞IFN-γ的表达来治疗银屑病。王玉英等[5]用白芍总苷治疗观察35例静止期银屑病患者，治疗后患者血清中TNF-α、IL-8水平均明显下降（均P<0.01）。

1.2 巨噬细胞 银屑病在组织病理学中皮损主要以炎性细胞浸润为主，除T细胞外，主要为巨噬细胞。巨噬细胞是细胞介导免疫反应的主要效应细胞，在淋巴细胞激活中充当次要抗原递呈细胞的作用，主要参与调节表皮增殖分化[6]。巨噬细胞在不同情况下可分泌多种炎性细胞因子IL-1β、IL-12、IL-18、TNF-α/β等来参与银屑病的发病。刘太华等[7]用不同浓度的苦参提取物发现苦参碱、氧化苦参碱和槐定碱能抑制巨噬细胞RAW264.7的活性及TNF-α的分泌。宋少刚等[8]研究银屑病胶囊（由丹参、代赭石等组成）对小鼠免疫功能的影响，结果银屑胶囊低中等剂量均可明显提高小鼠腹腔巨噬细胞功能（P＜0.05），表明银屑胶囊能增强机体非特异性免疫。

1.3 肥大细胞（MC）肥大细胞和吞噬细胞是在银屑病发病中最早出现的细胞，在早期银屑病皮损中，有较多脱颗粒的肥大细胞堆积在毛细血管周围，一旦巨噬细胞被激活后可独立于CD4+T细胞诱导银屑病样皮损的产生。MC能产生IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等参与炎性反应。杨志波等[9]观察竹黄Ⅱ号（由柴胡、白芍、白术、黄连、黄柏等组成）对应激小鼠皮肤肥大细胞的影响，发现竹黄颗粒Ⅱ号可抑制心理应激诱导的皮肤肥大细胞脱颗粒。

1.4 角质形成细胞（KC）银屑病皮损处表皮增厚，并覆有明显的鳞屑，进步研究表明本病与KC的增值分化有关，KC通过分泌多种细胞因子参与局部免疫反应。高琴等[10]检测七皮饮（地骨皮、桑白皮、牡丹皮、大腹皮、合欢皮、白鲜皮和陈皮）以及单味中药对KC增值的影响，发现地骨皮对HaCaT细胞有增殖作用，其他6种药对HaCaT细胞有抑制作用，其中七皮饮对细胞抑制作用最强。贺勤等[11]观察口服白芍总苷胶囊治疗26例寻常型银屑病患者，治疗后KC中IL-17 mRNA含量明显降低（P<0.05）。张玉芳等[12]检测不同浓度黄芪注射液对KC的影响，结果0 μg/mL和10 μg/mL组黄芪注射液对KC生长无明显影响，100 μg/mL、1 000 μg/mL和10 000 μg/mL对KC的生长有明显的抑制作用并且随浓度的增加抑制作用越强。

1.5 树突状细胞（DCs）树突状细胞是免疫反应诱发期的主要抗原递呈细胞，充当天然性免疫与获得性免疫之间的信使。树突状细胞分泌大量炎性细胞因子，促使T淋巴细胞激活引发免疫反应。王明星等[13]观察凉血解毒方对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型中活化的DCs的干预作用，经灌药后甲氨蝶呤组及凉血解毒方组降低皮损面积更为显著（P<0.05），与R848刺激DC2.4细胞组相比，加入中药凉血解毒方后IL-23，IL-1β分泌明显减少（P<0.01），证明凉血解毒方可以改善银屑病皮损中DCs浸润同时抑制DCs的活化。杨莉等[14]发现凉血活血汤、活血散瘀汤、养血解毒汤组含药血清可显著降低银屑病患者外周血DCs表达的IL-12、IFN-γ水平，升高IL-β水平，同时活血散瘀汤和养血解毒汤组IL-4水平亦升高。

综上所述，银屑病的发病机制与非特异性免疫系统包括中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、角质形成细胞、树突状细胞等细胞因子密切相关。中医药主要通过抑制银屑病患者血清中TNF-α、IFN-γ、IL-8、IL-6、IL-12等炎性细胞因子，升高IL-4、IL-β水平从而达到治疗效果。

2 特异性免疫

2.1 Th1/Th2细胞 Th1辅助细胞为CD4+细胞，主要分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ等细胞因子。主要参与调节细胞免疫、辅助细胞毒性T细胞分化介导细胞免疫应答、参与迟发型超敏反应等。Th2辅助细胞主要为对抗细胞外多细胞寄生虫的免疫反应，其主要为IL-4所驱动诱发。临床研究中发现银屑病患者中存在Th1及其细胞因子和Th2及其细胞因子不平衡。孙少馨等[15]用消银解毒免煎颗粒治疗寻常型银屑病血热证患者，治疗8周后发现治疗组外周血Th2、CD4+含量均升高（均P<0.05），Th1、CD8+含量均降低（均P<0.05）。郭中华等[16]等发现清开灵注射液治疗寻常型银屑病后，患者外周血清TNF-α、IFN-γ水平均明显降低（均P<0.05）。于群策等[17]观察清热凉血汤对寻常型银屑病患者Th1/Th2型细胞因子影响，发现口服清热凉血汤后，患者外周血清INF-γ、IL-2下降更为明显（P＜0.05），IL-4、IL-L0明显升高（P＜0.05）。李立红等[18]针刺背俞穴联合香丹注射液穴位注射治疗血热型银屑病，经治疗后发现治疗组和口服降维A胶囊组二者IL-4、TNF-α和IFN-γ水平均明显减低（均P＜0.05），IL-4和IL-10水平升高（均P＜0.05），且治疗组上述指标改善程度明显大于对照组（均P＜0.05）。从以上资料可以看出，中医药主要通过抑制Th1型免疫反应，提高Th2型免疫反应，通过调节CD4+、CD8+、Th1/Th2平衡而达到治疗目的。

2.2 Th17细胞 Th17细胞是一种新型CD4+T细胞亚群，主要参与机体免疫应答，防止自身免疫性疾病的产生。其分泌的IL-12、IL-17、IL-22、IL-23在银屑病的炎性反应中发挥重要的免疫炎症作用。田海刚等[19]研究发现寻常型银屑病血热证患者外周血Th17细胞活化因子HLA-DR及增殖因子Ki-67的表达均高于健康人，但二者与银屑病的病情及银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）评分无相关性（P＜0.05），说明银屑病血热证患者外周血Th17细胞处于高度活化状态且增殖活跃，二者可能间接参与了发病过程。刘涛峰等[20]研究发现血热、血瘀、血燥三型寻常型银屑病患者服用复方泽漆冲剂后（由泽漆、白花蛇舌草、黄芩和贯众等组成），三型患者血清中的IL-17、IL-22、IL-23均明显下降（均P＜0.01），其中对血热型最强，血瘀型次之，血燥型最弱。陈晋广等[21]研究发现寻常型银屑病血热证及血瘀证患者分别通过中药清热凉血方和益气活血方治疗后可降低外周血IL-17、IL-23而发挥治疗作用。以上实验研究主要通过抑制银屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23等细胞因子来治疗银屑病，但临床研究表明Th17细胞分泌的CCR6和CCR3等趋化因子也参与银屑病的发病，中医药对此有待进一步研究。

2.3 Th22细胞 Th22细胞是一种新发现的只分泌IL-22，而不产生IL-4、IL-17、和IFN-γ的独立于Th1、Th2和Th17的辅助性T细胞亚群，其主要参与皮肤的自稳调节和病理状态。何春峰等[22]用白芍总苷（TGP）联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗寻常型银屑病，治疗后患者Th17、Th22及IL-17A、IL-22水平及PASI评分较治疗前明显下降（均P＜0.05），推测TGP联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）通过抑制患者外周血中Th17、Th22细胞分泌IL-17A、IL-22进而抑制炎性反应来治疗银屑病。Th22细胞作为一种新型的辅助性T细胞亚群，扩展了人们对免疫机制的认识，但目前关于Th22细胞的研究较少，进一步深入研究Th22细胞分化及与其他细胞之间的相互作用关系对银屑病发病机制的研究及治疗有重要作用。

综上所述，特异性免疫Th1/Th2细胞动态平衡失调、Th17及Th22等细胞因子分化均参与银屑病发病，中医药通过调节Th1/Th2细胞动态平衡，抑制Th17及Th22分泌细胞炎性因子而发挥治疗作用。

3 小结与展望

银屑病是一种由多种免疫细胞、细胞因子介导和趋化因子参与的慢性炎性免疫性疾病。中性粒细胞、巨噬细胞、MC、KC、DC等活化产生IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN-γ等炎性因子促进角质细胞增殖分化。活化的T淋巴细胞包括Th1、Th2、Th17、Th22等通过分泌IL-2、IL-17、IL-22、TNF-α等细胞因子作用于内皮细胞和炎性细胞加重银屑病皮损的形成。近年来随着对免疫学研究的不断深入，中医药对银屑病的发病相关免疫机制研究取得了长足的进步，但是目前中医药研究大多仅涉及皮损改变等角度，对一些炎性介质比如IL-1、IL-22、IL-23等研究实验量较少，许多发病免疫相关机制有待进一步深入细致的验证和挖掘。中医药对于银屑病的发病机制以及寻找新的治疗靶点是医者们努力的方向。