一例青少年复发急性髓系白血病粒细胞缺乏伴发热的药学监护

（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

急性髓系白血病是恶性血液系统肿瘤之一，目前常用治疗方案包括放疗、化疗、免疫抑制药物治疗及造血干细胞移植等，但治疗过程中患者常伴随出现免疫功能缺陷，极易并发严重感染，危及患者生命。复发急性髓系白血病，预后较差，疾病本身或治疗过程导致的粒细胞缺乏、正常免疫功能下降以及相关治疗操作，增加了患者感染风险。笔者以1例青少年复发急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者治疗为例，探讨药师在预后不良的恶性血液病肿瘤治疗中的药学监护，做好药学服务工作。

1 病例概况

患者，男性，15岁，身高168.2 cm，体质量42.8 kg。2年前外院确诊为急性白血病（系列未明型）MLL重排阳性，给予规范化疗2个疗程，复查骨穿原始细胞比例显著降低。于入院3个月前复发，于外院行骨穿确诊为急性白血病（髓系M0）MLL（+），后按疗程予以髓系白血病化疗，2个月前于外院治疗期间发生粒细胞缺乏伴发热，血培养检出铜绿假单胞菌，予以抗感染治疗。前期已给予标准剂量阿糖胞苷（cytosine arabinoside，Ara-C）联合伊达比星（idarubicin，IDA）诱导缓解治疗，2019年6月1日入院拟按期巩固治疗，输血小板、血浆、抗感染及对症治疗。

查体：T 37.4 ℃，P 137次·min-1，R 18次·min-1，BP 105/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。无力型体型。营养不良。全身可见不规则分布鲜红色大小不一的出血点。左前臂有长约2 cm大小的红圈。

辅助检查（2019年6月3日）：血常规：白细胞0.49×109·L-1，中性粒细胞0.07×109·L-1、红细胞计数2.69×1012·L-1、血红蛋白74 g·L-1、血小板计数5×109·L-1；血肌酐52.03 μmol·L-1、AST 25.19 IU·L-1、ALT 27.94 IU·L-1、白蛋白38.36 g·L-1、肌酸激酶17.06 IU·L-1。

入院初步诊断：急性髓系白血病。

2 主要治疗经过

患者入院第1日按期巩固治疗，予以大剂量阿糖胞苷巩固治疗（根据体表面积计算IDA 17 mg，qd，d1～3、Ara-C 2 g，q 12 h，d1～5）。第3日，患者体温37.4 ℃，出现咳嗽，加用注射用哌拉西林/他唑巴坦（8∶1）4.5 g，q 8 h，ivgtt抗感染；第6日，患者发热，体温最高39 ℃，咳嗽较前加剧，白细胞2.13×109·L-1、中性粒细胞0.05×109·L-1，血培养（-），咳嗽稍加重，肺部听诊呼吸音粗、双下肺可闻及湿啰音。左前臂皮肤红圈变大出现红肿，皮温升高，伴压痛，局部浅表超声：左前臂肌层深面微量积液。PCT 1.21 ng·mL-1、CRP 178.99 mg·L-1。注射用哌拉西林/他唑巴坦更换为注射用美罗培南（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染；第11日，患者发热好转，发热间隔延长，体温最高38.5 ℃。有咳嗽，呈阵发性，有少许痰。肺CT提示：双下肺团片影。左前臂肿胀及疼痛明显好转，复查血培养、痰培养。白细胞计数0.70×109·L-1、中性粒细胞0.01×109·L-1。第12日，患者再次发热，体温最高39.2 ℃，PCT 0.69 ng·mL-1，CRP 198.23 mg·L-1。血培养（-），痰培养（铜绿假单胞菌，哌拉西林/他唑巴坦、庆大霉素、左氧氟沙星、阿米卡星敏感，亚胺培南耐药）。GM试验（-）。美罗培南用法调整为1 g，q 8 h，静脉泵入，加用注射用磷霉素（4 g，q 8 h，ivgtt）抗感染。第13日，患者仍发热，体温最高39.6 ℃，咳嗽咳痰，中性粒细胞0.01×109·L-1，白细胞计数0.63×109·L-1，肌酐40.82 μmol·L-1、PCT 0.78 ng·mL-1。血培养（-）、痰培养（铜绿假单胞菌，黏液型，哌拉西林/他唑巴坦、庆大霉素、左氧氟沙星、阿米卡星敏感，亚胺培南耐药），G试验（真菌D-葡聚糖）阳性，加用阿奇霉素（0.5 g，qd，ivgtt）、伏立康唑（负荷400 mg、维持200 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染。第16日，患者发热好转，咳嗽咳痰较前缓解。左前臂几乎无肿胀及疼痛，CRP 112.23 mg·L-1。第18日，患者发热好转，T 37.8 ℃，CRP 82.23 mg·L-1。停用伏立康唑、磷霉素，给予美罗培南1 g，q 12 h，ivgtt。2019年6月20日，患者未再发热，停用美罗培南、阿奇霉素。出院，择期进行下一周期化疗。

3 用药分析与药学监护

3.1 抗菌药物治疗分析与监护

根据相关指南[1]，该患者的危险度分层为高危。本次化疗预期患者会出现粒细胞缺乏且预计持续时间＞ 5 d，结合既往铜绿假单胞菌血流感染史，为避免再次发生血流感染所致较高的病死率，根据指南推荐予以抗铜绿假单胞菌的哌拉西林/他唑巴坦。

流行病学数据显示粒细胞缺乏伴发热患者常见病原菌以包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌[2-3]等阴性菌为主。该患者应用哌拉西林/他唑巴坦后仍发热，考虑感染耐药革兰阴性菌或者药物抗菌强度不够，建议升级为美罗培南。此外，临床医生欲加用万古霉素用以治疗左臂蜂窝织炎，考虑该患者左臂蜂窝织炎是在院外感染获得，致病菌为敏感革兰阳性菌可能性较大，美罗培南对链球菌作用也有效，临床采纳建议单用美罗培南。

患者入院后具备铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）感染的多项危险因素：近期发生粒细胞缺乏伴发热、PA血流感染、使用广谱抗菌药物、发热、咳嗽、2次痰培养结果显示大量PA（细菌半定量+++）。患者2次痰培养结果均为亚胺培南耐药铜绿假单胞菌。我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制主要是膜孔蛋白（OprD2）缺失，加上外排泵（Mex-Opr）高表达及产生金属酶（如IMP，VIM，NDM）等[4]。尽管患者痰培养为亚胺培南耐药铜绿假单胞菌（药敏报告亚胺培南MIC为4 mg·L-1），是碳青霉烯类低度耐药（MIC为4 ～ 8 mg·L-1），可联合氨基糖苷类、环丙沙星、磷霉素。联合用药MIC部分抑菌浓度（fractional inhibitory concentration，FIC）指数=MICA联用/MICA单用+MICB联用/MICB单用[5-6]。FIC指数为≤0.5、＞0.5 ～ 1、＞ 1 ～ 2、＞ 2所表示的联合用药结果分别具有协同作用、相加作用、无关作用、拮抗作用。体外研究显示，美罗培南与阿米卡星联用协同率80%以上，与环丙沙星联用协同率6.2%，与磷霉素联用协同率40%[6-7]。磷霉素作用于细菌细胞壁早期的合成，虽其杀菌作用较弱，但能增加细菌细胞膜的通透性，使更多美罗培南进入细菌内，增强对细菌的杀灭作用[8]。考虑氨基糖苷类的耳毒性、肾毒性以及喹诺酮类对儿童的骨关节不良影响，药师建议选择安全性、有效性较好的磷霉素作为联用药物。

入院后第13日，患者痰菌培养结果显示铜绿假单胞菌（黏液型）感染，这是铜绿假单胞菌的一种生物变异形态，与原菌相比，具有生长缓慢、耐药性高、易形成生物被膜等特点[9]。阿奇霉素能够有效降低PA的Mex AB-OprM外排系统表达，并可减小环丙沙星的MIC，从而抑制碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的耐药活性和菌株突变。亚抑菌浓度的阿奇霉素可通过抑制PA的密度感应系统（quorum sensing, QS）的信号分子，从而抑制生物被膜的形成，减弱毒力因子的表达[10]。体外研究实验表明，美罗培南可使主要参与生物膜细胞形成、发展的基因表达水平下调，影响参与细胞应激反应的基因表达水平[11]。

美罗培南、磷霉素、阿奇霉素均为安全性好、不良反应少的抗菌药物，文献报道常见不良反应包括恶心、呕吐、皮损以及肝肾功能异常等，建议用药期间密切监护患者肝肾功能。此外患者使用广谱抗菌药物长达17 d，应警惕抗生素相关性腹泻等继发感染，药师嘱患者关注大便情况，若出现水样腹泻应及时予以处理。

磷霉素给药顺序及时间间隔对药物发挥抗菌作用有重要影响，延长输注磷霉素（16 ～ 24 g）联用一种碳青霉烯类可让药物暴露达到最优化。即先给磷霉素1 h，使细菌生物被膜的结构破坏和细胞膜的通透性增加，再给予其他抗菌药物，此时杀菌效果最强，抗生素后效应也最长[4]。碳青霉烯类为时间依赖性抗菌药物，根据PK/PD理论[12]，评价其疗效的指标应为体内游离抗菌药物的血药浓度（T）大于最低抑菌浓度（MIC），其中增加给药频次、延长抗菌药物输注时间均可提高T ＞ MIC，以达到优化治疗的目的。临床药师建议医师增加美罗培南给药频次，由q 12 h更改为q 8 h，并在静脉输注期间调慢滴注速度，延长输注时间至3 h，以优化美罗培南抗菌强度。

3.2 抗真菌药物治疗监护

入院第13日，患者G试验阳性，结合近期使用广谱抗菌药物史，考虑存在继发真菌感染高风险，临床医生拟加用氟康唑。指南[1]指出，我国中性粒细胞缺乏患者根据不同感染部位的致病菌谱有明显差异，肺部感染中的真菌感染以黄曲霉菌为主，选用氟康唑可能导致抗真菌治疗无效。建议临床医师改用伏立康唑覆盖黄曲霉菌感染，并进行伏立康唑血药浓度监测，临床予以采纳。用药第3天，采血测得伏立康唑血药浓度为1.63 mg·L-1，维持原方案治疗。

伏立康唑主要通过CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代谢，在体内的代谢具有饱和性，因此其药动学特征呈现剂量依赖性的非线性动力学特征，而导致药动学参数具有较大的个体间差异[13]。在标准给药方案下伏立康唑谷浓度（Cmin）在0.2 ～ 12.0 μg·mL-1范围内均有分布，这可能是与伏立康唑代谢受CYP2C19基因多态性、性别、年龄、病生理状态以及合并用药有关[13-14]。目前临床研究[15]显示，伏立康唑临床治疗的有效性和安全性均与其Cmin相关，相关指南推荐安全有效的目标Cmin范围应在1 ～ 5 μg·mL-1。该患者伏立康唑血药浓度为1.63 mg·L-1，在目标Cmin范围内，但低于文献报道的伏立康唑平均浓度（2.1 mg·L-1），这与相关研究报道的恶性血液肿瘤患者伏立康唑血药浓度相对偏低的结果一致[16-17]。

3.3 化疗方案的药学监护

患者本次入院行大剂量阿糖胞苷巩固治疗，药师制定如下药学监护方案：①伊达比星为蒽环类药物，主要的严重不良反应为骨髓抑制和心脏毒性，低剂量的蒽环类药物也可能引起心脏毒性，目前高级别循证医学证据表明，右丙亚胺可预防蒽环类药物所致心脏毒性。相关指南[18]建议，辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（维生素C、维生素E等）及其他铁螯合剂（去铁胺、乙二胺四乙酸），可能具有一定的心脏保护效果，但在防治蒽环类药物所致心脏毒性需要更高证据。临床药师建议使用右丙亚胺预防蒽环类药物心脏毒性，临床予以采纳。②该方案为高致吐风险，恶心呕吐发生率大于90%，药师建议加强止吐强度，给予5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂治疗。同时嘱患者少食多餐、多饮水，摄入易消化、高蛋白、低脂食物以增加热量和优质蛋白质，改善自身营养状况。③本方案化疗强度较大，可导致严重骨髓抑制，多见于中性粒细胞及白细胞降低，为避免感染，嘱患者注意保暖避免感冒，注意口腔、鼻腔、肛周清洁护理，以及轻缓行动避免磕碰出血。④由于白血病细胞大量破坏，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生尿酸性肾病。关注患者是否出现腰痛等症状。嘱多饮水，低嘌呤饮食，适当碱化尿液。

4 讨论

对于年轻复发、难治AML患者的治疗，可重复初始有效的诱导化疗方案[17]，评估治疗效果再进行后续治疗。本案例为15岁复发、难治性AML，在医、药、护的密切配合下，完成本次化疗，为后续治疗做好准备。患者化疗期间出现的严重粒细胞缺乏合并发热，经验性抗感染治疗应参考既往血流感染病史和用药史，针对铜绿假单胞菌感染初始采用美罗培南为主的治疗方案，随后针对耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌调整抗感染方案，包括采用碳青霉烯类、磷霉素或阿奇霉素联合的治疗方案以及改变给药途径等均可作为推荐治疗方案[8]。该患者化疗方案致吐风险较高，药师针对患者制定的个体化药学服务方案，如止吐方案优化、专属饮食计划、关注患者胃肠道变化以及疼痛管理等有效缓解患者化疗期间紧张情绪从而提高治疗依从性[19]。此外，在药物选择上，要兼顾患者特殊生理、病理状况，及时评估患者病情转归，在给药方案设计上，应结合PK/PD特点，给出个体化治疗建议，加强患者用药教育，以减少不良反应的发生，确保患者用药安全有效。