阿帕替尼致高血压、肾病综合征1例

袁晓刚，卜永强，杨彦伟（.河南大学第一附属医院，河南 开封 47500；.信阳职业技术学院，河南 信阳 464000）

1 临床资料

患者，男性，72岁，2015年3月初在当地医院检查示右肺占位，2015年4月行胸腔镜下右肺下叶切除术，术后病理示：右下肺中-低分化鳞状细胞癌（pT2aN2M0 ⅢA期），肿瘤累及并阻塞右肺下叶背段支气管，距支气管断端约3.5 cm，大小约5 cm × 4 cm× 3.5 cm，脉管内见癌栓，神经未受累及。右下肺支气管断端及脉管断端均未见癌累及，肿物接近胸膜生长，但未见明确累及胸膜，另送第2、3、4、7、10、11组淋巴结可见癌转移分别为4/4、2/4、2/2、2/2、0/1、0/2。2015年5月9日行核医学（PET）检查提示：1）右胸壁手术区代谢增高，为术后改变；右侧胸腔积液，部分包裹；2）右中肺及左肺上叶前段胸膜下小结节代谢轻度增高；右肺尖部胸膜增厚伴代谢增高；纵隔多发代谢增高淋巴结；以上不除外转移可能。在我院行多周期多线治疗，2018年5月4日开始口服阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格0.25 g）250 mg，qd，服药前查血肌酐100.6 μmol·L-1，血清白蛋白、尿常规未见明显异常。5月10日院外发现血压升高，最高160/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未治疗。患者目前精神状态差，体力差，食欲可，睡眠可，体重无明显变化，大便正常，排尿正常，2018年6月14日为进一步检查及治疗入我院。

既往史：高血压20年，口服硝苯地平控释片（30 mg，qd），血压控制良好；否认其它病史和药物食物过敏史。

个人史：吸烟35年，每日约20支，现戒烟10年，无饮酒史。

体格检查：体温36.6 ℃，脉搏86次·分-1，呼吸18次·分-1，血压167/97 mm Hg，身高174 cm，体重72 kg，BMI 23.8 kg·m-2，KPS评分：70分。皮下无水肿。

入院诊断：右肺下叶中-低分化鳞癌（pT2aN2M0ⅢA期→M1 Ⅳ期），右肺下叶切除术后，纵隔淋巴结及双侧胸膜转移，双肺转移。

患者入院后复查血压为167/97 mm Hg；血生化结果示：血清白蛋白23.9 g·L-1，肌酐143.6 μmol·L-1，尿素7.11 mmol·L-1，血脂正常；24小时尿蛋白检测：11.86 g。患者拒绝行肾脏穿刺明确病理。考虑为阿帕替尼引起的高血压、肾病综合征，给予停用阿帕替尼，加用培哚普利片（4 mg，qd）降压，降尿蛋白；百令胶囊（2.0 mg，tid）护肾；尿毒清颗粒（5 g，qid）降肌酐治疗，患者血压恢复至正常。后患者要求出院，嘱患者院外继续服药，1个月后复查：血清白蛋白30.9 g·L-1，肌酐106.6 μmol·L-1；24小时尿蛋白检测：3.65 g。

2 讨论

阿帕替尼作为我国独立研发的新型血管生成抑制剂，可以高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制血管内皮细胞的迁移、增殖，进而抑制肿瘤组织新血管生成[1-2]。2014年被国家食品药品监督管理局批准作为晚期胃癌的三线治疗，目前针对非小细胞肺癌、乳腺癌和肝细胞癌等的Ⅱ、Ⅲ期临床试验也正在进行当中[3-5]，在阿帕替尼Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，阿帕替尼常见的不良反应（发生率≥5%）包括血液学毒性（白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板下降）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征等）[6]，但阿帕替尼引起的肾病综合征鲜有报道。本文报道1例老年男性患者使用阿帕替尼后出现高血压、肾病综合征病例，以期为临床安全用药提供参考。

2.1 关联性评价

患者因诊断晚期肺鳞癌选择阿帕替尼作为多线治疗，治疗前血压正常，血清白蛋白以及尿常规均未见异常，6 d后出现血压升高（160/100 mm Hg）；40 d后复查出现大量蛋白尿（＞ 3.5 g·d-1），血清白蛋白降低（＜ 30 g·L-1），符合肾病综合征的诊断。患者出现血压升高、大量蛋白尿与阿帕替尼有时间相关性，并符合抗血管生成药物可能导致的不良反应表现，停药后患者病情较前好转；患者治疗期间仅同时服用降压药物硝苯地平控释片，该药无肾病综合征的不良反应报道，且为患者长期应用药物。根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准，判定该患者发生高血压以及肾病综合征很可能由阿帕替尼所致。

2.2 阿帕替尼致高血压的机制和处理原则

抗血管生成抑制剂特别是VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一是高血压，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重[7]。血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一般通过应用降压药可使血压得到良好控制[6]。该患者为服药6 d后出现血压升高。抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确，有研究认为抑制VEGF后NO和PGI2的产生减少可引起高血压[8]；也有研究认为其引起高血压的机制可能与微循环的改变有关，这些改变可导致外周循环的阻力增加，从而引起血压升高[9]。对于合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）[10]。该患者同时合并大量蛋白尿，故选择ACEI类药物培哚普利片（4 mg，qd）降压治疗。

2.3 阿帕替尼致蛋白尿的机制和处理原则

在阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，蛋白尿的发生率为44.36%，其中3级蛋白尿发生率为1.79%，蛋白尿一般在阿帕替尼服药后3周左右发生[6]。抗血管生成抑制剂导致蛋白尿的原因部分与其引起的高血压相关[11]；此外，VEGF/VEGFR信号转导抑制剂抑制了VEGF对内皮细胞的保护作用，可致肾小球的滤过通透性增高、重吸收能力降低，最终形成蛋白尿[12]。还有研究表明，VEGF/VEGFR信号转导抑制剂通过下调VEGF的表达，引起免疫复合物的沉积，导致肾小球内皮细胞足突融合，损害肾小球滤过膜，最终导致蛋白尿的形成和肾功能损害[13]。

该患者长期高血压病史，既往血压控制良好。此次口服阿帕替尼后出现血压升高，因患者出现大量蛋白尿的部分原因可能与血压升高使肾小球内囊压力增高，白蛋白从损伤的肾小球毛细血管基底膜漏出到肾小管，从而形成蛋白尿有关。此外，该患者用药期间出现肌酐升高，不排除与阿帕替尼所致的肾损害有关，但也不排除低蛋白血症导致患者出现肾脏血流量不足，从而使肾小球滤过减少，肌酐升高。

根据《阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识》[6]，一旦出现肾病综合征，必须立即停药，并且积极进行支持对症治疗。ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，同时降低可能的心脏不良事件，可以酌情使用。本例患者使用阿帕替尼的初始日剂量仅250 mg，远低于说明书推荐日剂量850 mg，即出现肾病综合征，因此建议永久停用阿帕替尼治疗。

阿帕替尼是我国自主研发新药，于2014年10月被国家食品药品监督管理总局批准上市，目前尚在新药监测期内，该病例提示临床在使用阿帕替尼时，即使低剂量治疗时仍需严密监测其不良反应，特别是对于既往有高血压病、肾脏疾病以及糖尿病病史的患者，更需要严密观察随访，以确保临床用药安全有效。