高血压患者大脑的结构/功能MRI改变

马俊怡综述， 徐 运,2审校

高血压(Hypertension，HTN)是一种最常见的慢性疾病，是导致全球过早死亡或残疾的主要危险因素，其主要影响65岁以上的老年人。目前全球范围内的高血压患者约有11.3亿人，大约每4个成年人中就有1人患有高血压，并呈现出逐年增长的趋势。高血压可导致多种心脑血管病，大脑是高血压早期损伤的靶器官之一，可导致脑小血管病、缺血性脑卒中、出血性脑卒中或高血压脑病或认知功能减退等。实际上，高血压介导的神经系统疾病出现临床表现前，大脑结构或功能已经出现异常的改变，这种改变可被通过结构或功能磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术发现，MRI具有分辨率高、对比性强、无创等优点，已广泛应用于临床。本文将高血压患者大脑磁共振常见变化综述如下。

1 脑萎缩

与正常人相比，高血压患者的全脑及局部可出现明显的脑萎缩。MRI是测量脑体积最有效的技术，通过基于体素的形态学分析(voxel-based morphology，VBM)和Freesurfer软件来自动测量脑的体积，较手动测量更加客观准确。高血压与多个区域的脑萎缩具有相关性，Gonzalez等[1]进行的一项纵向队列研究表明，高血压患者较正常人的额叶与颞叶皮质随时间变化萎缩更加严重，高血压持续时间和收缩压变异性与皮质萎缩速度及程度也具有相关性。一项Meta分析发现，虽然不同研究的高血压与脑萎缩的相关性并不完全一致，但其主要损伤的部位多位于双侧额叶灰质和海马等部位[2]。高血压与海马萎缩的相关性提示了高血压在血管性认知障碍及AD进展中的促进作用。

高血压对不同人群的脑体积的影响各不相同，Chen等[3]对不同性别高血压人群的研究发现，在男性人群中，高血压与双侧的内侧额叶、右上额叶、左中额叶、左上颞叶和左后中央回等脑区的灰质体积萎缩具有相关性;而在女性人群并未发现与高血压显著相关的脑区。而Nicolas等[4]研究发现，高血压在男女性别中对脑区的影响呈现相反的趋势，在男性人群中，高血压与右侧额上回、右侧颞中回、左舌回以及左后扣带回等脑区体积增大呈相关性;而在女性人群中，高血压与左侧额上回中部体积萎缩呈相关性。总而言之，性别在高血压对脑区体积的影响中起到的作用并不完全明确，但总体上，男性人群大都涉及额叶区域，女性人群是否存在影响仍有争议。此外，研究还发现高血压与其他血管危险因素在脑萎缩发展中具有相互作用，Li等[5]研究表明，糖尿病伴高血压的患者主要在左侧顶叶下部、左后扣带回、右侧楔叶等部位的皮质厚度较无高血压的糖尿病患者有所降低。

高血压引起脑体积改变的机制尚不明确，有研究表明，高血压患者的灰质萎缩与白质高信号体积的增加显著相关，且白质高信号体积介导了高血压患者的灰质萎缩对认知的损害[6]，高血压可以增强白质高信号与灰质体积间的相互作用。此外，慢性高血压还与大脑中淀粉样斑块缠结和沉积有关，从而引起神经变性和随后的脑萎缩[7]。慢性高血压具有广泛血管内皮功能障碍和动脉硬化的特征，内皮功能障碍可能导致血管反应性降低，而动脉硬化往往导致过度的血流搏动进入大脑，两种机制均损伤大脑的自动调节功能而向大脑输送过量氧气和营养，反过来导致了脑萎缩的发生[7～9]。

2 脑白质高信号

流行病学研究证明，高血压是导致脑小血管病的首要因素，尤其在脑白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)的发展中起到重要作用。MRI在脑白质高信号的鉴别上起到重要作用，多表现为在磁共振T2WI和FLAIR序列上呈现位于皮质下或侧脑室旁的圆形脑白质高信号，其次位于脑干及小脑白质等部位，损伤部位多为深穿支动脉供血的分水岭区域，侧脑室旁的常常是双侧对称，且常与腔隙性脑梗死并存。高血压促进脑白质高信号的发展已得到广泛证实，一项670人的随机对照试验发现，强化降压治疗可以减缓白质病灶扩大的进程，表明高血压与脑结构的白质高信号体积增加具有相关性，患者白质高信号的发展可以通过降低血压来延缓，当目标收缩压控制在120 mmHg以下时，患者的白质高信号体积得到了显著的控制且伴随脑萎缩程度轻度的下降[10]。研究者们关于高血压不同性质对脑白质高信号的影响做了进一步的研究，Dickie等[11]研究发现白质高信号的产生主要与高血压程度相关，而与血压变异性无关，因此血压升高的水平是引起脑白质高信号的重要因素之一。另有研究发现，血压变异性在白质高信号进展中起到了重要作用，尤其在高血压患者白质病变的早期阶段，因此降低血压变异性的干预措施应针对白质高信号尚处于早期轻度的人群。此外，Basile等[12]研究表明，高血压与脑白质病变的相关性只在无腔梗存在的情况下，这表明脑白质病变与腔梗可能是高血压导致的两种不同改变，且可能为呈现出相反方向的改变，腔梗也可能影响患者脑白质高信号的进展。我们团队的系列研究发现，脑白质高信号在2 y内迅速增加更易出现腔隙性梗死，且与认知功能障碍呈正相关[13,14]。

高血压导致白质高信号的机制尚不完全明确，部分文献研究了高血压患者的白质微结构改变，Carnevale等[15]通过纤维追踪方法发现高血压患者在常规MRI上尚未出现任何异常时已经存在特定白质束的损伤，损伤部位位于连合纤维、投射纤维以及胼胝体体系，表明高血压早期即存在白质损伤。Suzuki等[16]通过分析高血压患者的白质微结构发现，上纵束纤维及丘脑上部为高血压最易影响的区域。邹等[17]通过对白质纤维束的研究发现高血压对脑白质微结构的损伤具有多样性，但总体的白质完整性呈下降趋势。总而言之，高血压早期即影响多个部位的白质纤维束，损伤形式虽有多样性但都影响了白质结构完整性。有研究发现，白质高信号还与小动脉损伤有关，这表明脑动脉硬化也可能是白质高信号发生的重要因素之一。另有文献指出，高血压导致白质高信号的机制可能由于血管壁内侧脂肪的透明变性，血管壁变薄以及颅内动脉及穿通动脉的狭窄所致[18]，而动脉管壁的损伤可能会改变大脑的微循环并导致慢性脑缺氧，这反过来又促进了白质高信号的发展[19]。一项关于血管危险因素与血管结构及白质病变的研究发现，高血压与脑血管结构及功能相关，而较高的脑血管密度和脑血流量与较低的脑白质相关，表明高血压也通过降低脑血管密度和脑血流量而导致白质病变的产生[20]。

3 脑微出血

脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是一种由于脑实质内小血管出现红细胞渗漏导致的含铁血黄素沉积的脑实质所致，在磁共振梯度回波成像上(SWI)呈现为圆形或卵圆形的直径在2～5 mm间，密度均一的低信号影，病灶多分布于皮质-皮质下区、基底节区、脑干区、小脑区等小血管丰富区域。

以往研究发现，脑微出血与高血压密切相关，与收缩压和舒张压都呈现正相关，收缩压与舒张压都是微出血独立的相关因素，血压值越高的人群脑微出血相对更严重[21]。Liu等[22]研究发现，即使在不存在大面积的脑梗死的情况下，高血压程度也与微出血具相关性。典型的高血压相关的脑微出血多分布于基底节、丘脑、脑干和小脑等部位，这与脑淀粉样变性的病灶多位于脑叶形成对比[23]。Gao等[24]将脑微出血灶分层后进行分析发现，高血压可独立地预测皮质及深部的脑微出血的发生，而不能预测幕下区域的脑微出血发生。但也有研究发现，各类门诊高血压值均与脑叶的微出血灶相关，而与深部的微出血灶无关[25]。因此，对于高血压与不同部位的微出血间的相关性仍需要进一步的研究证实。

多种因素被发现与脑微出血发生相关，血压变异性被证实在高血压相关性脑微出血中可以独立地预测深部及幕下区域的微出血的发生[26]。Zhang等[27]发现认知功能与高血压在脑微出血的发生中有相互作用，伴有认知障碍的高血压患者较无认知障碍的高血压患者存在更多且分布更广泛的微出血病灶。

高血压导致微出血的机制可能与高血压所致动脉粥样硬化而引起血管壁脆弱易破碎出血相关。但也有研究认为高血压与脑微出血的关系可以通过小血管疾病与微出血的密切联系来解释，伴有微出血的高血压患者更易合并有其他的脑小血管疾病如腔梗、脑白质病变等[28]，因此，高血压引起脑微出血可能与脑小血管疾病间的高度联系作用相关，而这种联系需要进一步的研究探讨。

4 脑的低灌注

大脑需要大量的供血来维持脑血流灌注(cerebral blood flow，CBF)，正常大脑中脑血流量的调节取决于各种内在的控制机制，包括肌源性或伸展性、化学、代谢和神经源性控制等。正常状态下，人体具有自动调节功能保证在大范围的血压变化中的脑血流灌注，但高血压患者长期对血管的作用可能损伤自身的自动调节功能从而引起脑血流灌注不足。全脑三维动脉自选标记成像(arterial spin labeling，ASL)通过对标记后的动脉血液流入组织时进行快速的全脑三维成像，对比未标记的全脑三维成像来评估脑灌注情况，目前广泛用于研究疾病对脑灌注的影响。Wang等[29]研究发现，合并有高血压的TIA患者的MR低灌注的发生率更高，表明高血压是引起脑灌注改变的因素之一。Lori等[30]使用ASL-MRI进行的一项队列研究发现，随着年龄增长高血压患者的额枕叶皮质及扣带回等区域的脑灌注降低程度较正常人更显著，且脉压、平均动脉压、收缩压及舒张压均与脑灌注减低相关。而Glodzik等[31]研究发现，无论是否患有高血压，收缩压的程度均与皮质及海马的血流灌注呈负相关，此外，当高血压前期的患者的脑容量仍然接近正常人时，其脑灌注程度已经接近与高血压患者，表明脑灌注的损伤较结构变化发生更早。He 等[32]同样发现，随着血压的变化，随着血压水平的变化，脑灌注水平呈现倒“U”的形状。

高血压损伤脑灌注的机制可能与高血压所致的脑微血管病变、血脑屏障受损和神经炎症相关[29]，高血压的搏动性压力作用于血管壁，导致血管壁中层的肌肉肥大重塑，从而导致血管管腔狭窄、血管阻力增加，易发生脑小血管灌注不足[33]。

5 脑功能连接异常

静息态血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent,BOLD)可以通过脑组织的血氧水平间接反映脑组织活动。大脑在活动或静息状态下，不同的脑区域间通常以形成功能性网络的形式共同协作，且各大脑区域之间存在高度持续、高度相关的自发性神经血管偶联相互作用，不同大脑区域间必须协同工作以高效地处理和整合信息并开发大脑的高级功能。功能连接(functional connection,FC)可以测量大脑区域之间的连接以及这种连接的强度，多种方法可用于分析大脑功能连接，主要分为静息态功能连接和任务态功能连接，FC的大小可用小波相位一致性(wavelet phase coherence，WPCO)表述。效率连接(effective connection,EC)指一个神经系统在突触或群体水平上施加于另一个神经系统的影响，表示在大脑皮质活动中，一个脑区对另一脑区的由肌活动产生的脑皮质神经血管相互作用，其主要作用为发现大脑区域之间的信息流，EC的大小可用相关强度(coupling strength，CS)表述。

高血压患者特定区域的脑活动量显著高于正常人群，Bu等[34]进行的一项基于特定脑氧合振荡区域的研究发现，高血压患者的肌源性活动区域的功能连接强度和效率连接强度都显著降低，表明高血压患者的功能连接受损，也表明高血压导致该区的相位同步性降低以及大脑信息传递的效率降低，其机制可能由血流受阻、血管狭窄以及代谢障碍等因素所致，除此以外，高血压患者的CS值在神经源性活动区域也较正常人显著降低，表明高血压主要通过影响神经源性活动介导局部脑组织中氧浓度的能力来损害脑网络。

默认网络(default mode network，DMN)是广泛用于评估脑功能活动的网络结构的方法，DMN在大脑处于静息状态时表现为活跃，在受到刺激时活动会被抑制。DMN与自我精神活动、情景记忆、认知功能等多种方面有关。Gu等[35]研究发现高血压患者的默认网络子系统间存在分离的趋势，另外，伴有认知障碍的高血压患者的背内侧默认子网络的连接增强，而背内侧子系统与认知功能减退具有相关性，表明高血压对认知的损伤可能通过改变默认网络的方式。

6 小结与展望

高血压在多种结构及功能方面引起脑损伤，MRI在早期发现高血压继发性脑损伤上具有潜在价值，目前已成为随访患者病情变化的重要工具，但能否直接应用于临床早期筛查仍需进一步的研究。虽然高血压与脑萎缩、白质病变、微出血、脑灌注、功能连接等脑结构与功能的具有显著相关性，但高血压类型、高血压程度、持续时间及血压变异性等对其的不同影响仍无定论，引起分歧的原因可能与样本量大小不同，测量方法不一致等因素相关。定期监测和治疗对高血压进行早期诊断、对于促进和维持大脑健康至关重要。未来可进一步从影像与病理生理机制相结合的方面探讨高血压对脑损伤的机制，作为临床综合评估患者病情的重要工具。近年来针对高血压与脑结构及功能改变的研究大多只关注其中一点，却鲜少研究各因素间的交互作用，且高血压患者长期过度降压引起的低血压也可能导致脑结构功能的改变，进而引起认知功能改变。这也为头部MRI在高血压患者的研究中提供新的方向。