卡瑞利珠单抗致血压升高1例

王鹏，王晶，王建英

（金华市人民医院，浙江 金华 321000）

1 病例介绍

患者，男，49岁，因 “左肺癌术后2年余”于2019年8月27日收治入院。既往有高血压病史10余年，口服厄贝沙坦0.15g及左旋氨氯地平2.5mg，1次/d，血压控制尚可。患者曾于2017年4月24日行左肺下叶切除术，术后病理提示：周围型浸润性肺腺癌（实性型）。术后3周行培美曲塞二钠针+顺铂化疗，期间未发现复发转移迹象。2018年8月发现腋窝肿块，病理结合免疫组化及病史考虑肺腺癌转移，于2018年11月24日行多西他赛60mg，d1，8+泽菲 1800mg，d1，8+恩度 30mg，d1-7， 过程顺利，并于12月19日在全麻下行左腋窝巨大淋巴结切除+带蒂复合组织瓣成形术，术后病理提示：（左腋下淋巴结）转移性癌。后患者口服剂量2次/d，d1-14，联合安罗替尼 12mg，1 次/d，d1-14，3 周使用 1 次，病情进展缓慢。患者日间有气促咳嗽，少量咳痰，2019年8月27日，因咳嗽难以缓解，考虑因肿瘤压迫引起刺激性咳，建议行免疫治疗，故当天给予卡瑞利珠单抗200mg静脉滴注。次日患者夜间头晕，血压升高至 223～253/117～169mmHg。 查体：神志清、精神可，自主体位，对答切题，呼吸稍促，唇无紫绀。咽无充血，双侧扁桃体无肿大。颈软，气管居中，双侧甲状腺未及肿大，颈静脉无怒张，左乳腺水肿，布片状红疹。两肺呼吸音粗，左肺呼吸音低。心律96次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝区轻度压痛，无反跳痛，脾肋下未及，墨菲氏征（-），无移动性浊音。双下肢无水肿。予硝苯地平片10mg及静脉滴注乌拉地尔50mg降压治疗，效果不佳，停用乌拉地尔，改用硝普钠50mg+5%GS250mL静脉滴注，根据血压调节滴速，次日血压恢复平稳。

患者高血压病史10余年，日常口服厄贝沙坦0.15g及左旋氨氯地平2.5mg，1次/d，血压控制良好，给予卡瑞利珠单抗后血压升高至223～253/117～169mmHg，根据诺氏药物不良反应评估量表法[1]，总分≥9分，表明该药物与不良反应的因果关系是“确定的”，5-8 分为“很可能”，1-4 分为“可能的”，总分值≤0为“可疑的”。本例评分为5分，即使用卡瑞利珠单抗“很可能”是导致血压升高的原因。

2 讨论

卡瑞利珠单抗是我国自主研发针对程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）、程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白配体2（programmed death-ligang2，PD-L2）多靶点的单克隆抗体。PD-1是一种相对分子量为55-60kDa的I型跨膜蛋白，能通过促进T淋巴细胞的成熟负调控抑制自身免疫应答，维持免疫耐受。PD-1的配体有PD-L1和PD-L2。PD-1及其配体PD-L1和PD-L2传递抑制信号，调节T细胞活化、耐受和免疫应答的平衡[2]。PD-1和PD-L1抑制剂通过调节肿瘤微环境中的肿瘤特异性T细胞免疫，增加内源性抗肿瘤免疫效应。PD-1/PD-L1抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时也会增强机体正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，出现免疫相关性不良反应。常见的免疫相关性不良反应有腹泻、免疫相关性肝炎、免疫相关性肺炎、皮肤毒性、肾毒性、甲状腺功能减退等内分泌系统不良反应[3]。目前，卡瑞利珠单抗作为免疫检查点抑制剂引起的反应性毛细血管增生症是其特有的不良反应，多发于皮肤或黏膜，是一种与免疫相关的皮肤毒性反应[4-5]。此外，还可引起甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退等[6-7]，但引起血压异常的不良反应尚未报道，发生机制也不明确。

血管内皮生长因子VEGF与受体结合能激活多条下游分子信号通路，其中磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路的激活能上调血管内皮一氧化氮合酶（eNOS）的表达，增加NO合成，从而引起血管扩张和血压下降[8]。研究发现，卡瑞利珠单抗能同时阻断PD-1和血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2），起到协同抗肿瘤的作用。卡瑞利珠单抗通过调节VEGFR-2活化血管内皮细胞驱动血管瘤的发生发展[9]，推断其引起高血压的作用机制可能与VEGFR-2功能异常有关。

本例使用卡瑞利珠单抗免疫治疗后患者夜间血压突然升高至230/140mmHg，予硝苯地平片及乌拉地尔降压治疗。在乌拉地尔静脉维持并加大使用剂量下，患者血压仍波动于230/130mmHg左右，后改用硝普钠降压，患者次日血压稳定在正常范围。患者有高血压病史，日常采用厄贝沙坦及左旋氨氯地平控制，使用卡瑞利珠单抗后血压异常升高。临床治疗提示钙离子拮抗剂和α受体阻滞剂不能改善卡瑞利珠单抗引起的血压升高，而硝普钠能使血管内皮细胞释放NO及激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP水平，扩张血管，使血压下降，提示卡瑞利珠单抗可能使VEGFR-2功能发生异常改变，使一氧化氮合酶的表达和NO的生成失调，这些存在的复杂机制可能是最终导致血压升高的原因。卡瑞利珠单抗引起高血压是否与NO表达相关仍需深入研究。本例须引起临床医生在使用卡瑞利珠单抗药物时对患者血压异常升高的重视。