以抑郁为首发症状的肝豆状核变性1例

李旭娟，蒋斌勋，胡华，蔡巍

（树兰（杭州）医院，浙江 杭州 310003）

肝豆状核变性（Hepato lenticular degeneration，HLD），又称“Wilson病”，该疾病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。铜离子蓄积于体内，在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起肝硬化进行性加重、锥体外系症状、肾损害、精神症状及角膜色素沉着等并发症，早期积极治疗可减轻各器官损害[1]。本病临床表现多样化，早期无特异性表现，误诊率高，如不及时治疗可导致死亡。现以抑郁为首发症状的肝豆状核变性1例作如下报道。

1 病例介绍

患者，女，30岁，因“情绪欠佳、反应迟钝伴睡眠差1年余前”于2020年3月23日入本院。1年前因工作压力大，渐起情绪及睡眠欠佳，做事兴趣下降，反应迟钝，外院诊断为抑郁症，给予文拉法辛胶囊及喹硫平等药物治疗，疗效欠佳。本院以抑郁症收住入院。患者反应迟钝，无法控制自己的身体，刷牙、说话、吃饭、走路均迟缓，自我评价低，有消极想法，因不能胜任工作而辞职在家。入院体检：呼吸17次/min，脉搏 104次/min，体温 36.4℃，血压 110/78mmHg，无疼痛，意识清，精神软，心肺无殊，腹软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音正常，四肢无明显水肿。神经系统检查：四肢肌张力高呈齿轮样，右上肢轻微姿势性震颤，四肢腱反射未引出，双侧巴氏征（-），双侧指鼻试验（-）。精神检查：意识清，定向全，问答切题，接触对答合作，语音正常，语速慢，衣着适时，生活自理。逻辑思维正常，未引出幻觉及妄想。计算能力下降，智能正常，注意力欠集中，记忆力正常。患者情感活动与内心体验协调一致，但情绪低落，兴趣和精力下降，反应迟钝，睡眠障碍，意志活动减退，有消极想法，自知力完整。辅助检查：超敏C反应蛋白（+），白细胞计数升高（10.4×109/L），中性粒细胞升高（占 72.5%）。铜蓝蛋白（CER）＜0.023g/L降低。 生化全套：AST/ALT降低（0.8），γ-谷氨酰基转移酶（GGT）升高（49U/L），总胆汁酸（TBA）升高（28.1μmol/L），高密度脂蛋白（HDL）升高（2.45mmol/L）。24小时尿量 1.2L，尿铜升高（398.4μg/24小时）。头颅 MR平扫＋增强＋弥散（3.0T）示：两侧外囊缺血性改变，两侧半卵圆中心及两侧额顶叶散在少许缺血性改变。 超声示肝弥漫性病变。凝血功能常规检查+D-二聚体：凝血酶时间升高（17.7秒），纤维蛋白原降低（1.89g/L）。入院后发现患者日常动作极缓慢，追问病史发现患者2019年1月因习惯性流产在外院确诊为肝豆状核变性，服用二巯丁二酸胶囊、肝豆灵片、谷胱甘肽片、葡萄糖酸锌片驱铜治疗后痊愈，顺产一女婴，后未复查。结合本次病史、体格检查及实验室检查，入院诊断考虑为肝豆状核变性所致精神障碍 （抑郁综合征），肝豆状核变性所致锥体外系损伤，肝硬化。联合会诊后予二巯丁二酸胶囊2片、2次/d，肝豆灵片4片、3次/d，谷胱甘肽片2片、3次/d，葡萄糖酸锌片4片、3次/d驱铜治疗；美多巴片1/4片、2次/d逐渐加量控制锥体外系反应；弥可保针0.5μg静脉输注，1次/d，营养神经；米那普仑片25mg，2次/d抗抑郁治疗，并给予护胃、补液等营养支持治疗。患者情绪有所好转，但运动症状改善不明显，言语、动作、反应仍明显迟缓，洗漱时间延长达1小时，吞咽困难，饮水呛咳，抑郁情绪更明显。行脑深部电刺激术（Deep Brain Stimu1ation，DBS）治疗后患者运动症状明显好转，日常生活速度基本正常，手无震颤，抑郁情绪明显改善。遂安置脑深部永久起搏器，术后予利奈唑胺+美罗培南预防感染，甲强龙抗排异，并给予护胃补液等对症治疗。术后患者无头晕、头痛等不适，无明显发热及排异反应。复查微量元素铜（Tu）11.88mmoL（正常），微量元素铁（Fe）降低（6.01mmoL）。24 小时尿铜294μg，24小时尿量2.8L，较入院时降低，铜蓝蛋白：0.02g/L，DBS颅脑MR定位成功。四肢肌力V级，肌张力无明显改度。开机后病情稳定，停用美多巴治疗。出院随访3个月无明显锥体外系反应，无不良反应，情绪稳定，工作自如。2020年7月病情波动，表现为步态缓慢、反应迟钝、进食困难、尿频，患者较恐惧，担心手术失败，调节仪器参数刺激模式、电压、频率和脉宽等参数后至目前情绪稳定，无运动障碍，能正常生活和工作。

2 讨论

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称“威尔逊病（Wilson’s disease，WD）”，是一种由于常染色体肝豆状基因（ATP7B基因）突变导致铜代谢障碍引起的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病[2]。绝大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见两代连续发病。致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，过量的铜在体内蓄积，俗称“铜中毒病”。根据《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[3]可以明确诊断。本病虽为罕见病，但在中国较多见，同时也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键要早发现、早诊断、早治疗。该病因早期缺乏特异性临床表现，易误诊。韩命龙等[4]回访56例肝豆状核变性患者发现，首次就医误诊率高达73.5%，其中误诊为帕金森氏病11例、急性肝炎6例、舞蹈病8例、肾炎5例、精神分裂症4例、抑郁症3例。肝豆状核变性表现主要分为肝型和脑型，大多数病例表现为肝型，如出现急性或慢性肝炎、肝硬化、暴发性肝功能衰竭等。本例属于脑型，影响舌肌功能会造成咀嚼慢、吞咽困难、言语含糊、声音低下、流口水，以及精神症状方面表现为抑郁、注意力下降、记忆力减退，严重者发展为痴呆。

治疗以肝移植或终生药物治疗为主[5]，肝型患者行肝脏移植手术治疗效果较好，脑型及其他类型主要以药物治疗为主，效果欠佳，预后较差。近几年来，随着DBS在治疗帕金森病上获得成功[6-7]，该技术也应用于治疗肝豆状核变性脑型，但目前研究较少。有报道显示，针对药物治疗效果不佳的肝豆状核变性患者采用DBS治疗难治性震颤和肌张力障碍疗效明确[8-9]。

在国外，DBS用于治疗帕金森已有大约50年的历史。DBS是通过立体定向方法进行精确定位、在脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激，从而改变相应核团兴奋性以达到改善帕金森症状、控制癫痫发作、缓解疼痛的一种神经外科疗法[10]。近年来，DBS不仅在帕金森治疗方面取得了较好的疗效，在强迫症、神经性厌食症、难治性抑郁症[11]等精神疾病方面也同样具有优势。本例在常规驱铜、抗抑郁、抗帕金森等药物治疗后效果欠佳，神经症状逐渐加重，故采用了DBS治疗。患者肝豆状核变性所致急性锥体外系损伤临床表现为肌张力障碍，是脑基底节区域发生病变，也就是“豆状核变性”，故选择丘脑底核作为脑深部电刺激靶点。开机后即停用帕金森药，术后恢复快，无明显不良反应，患者抑郁情绪也随之改变。这一结果提示DBS可以快速、有效地改善患者肌张力障碍和精神症状。 DBS是一项新的医疗技术，具有微创、精准、可逆、可调节等优点，对运动障碍的疗效有目共睹，将来会越来越多地应用于难治性、严重失能等精神疾病的治疗中。但目前仍面临着许多问题，如靶点的选择及靶点的精准定位较困难，远期疗效也有待于进一步观察和考证。