玫瑰痤疮难治性红斑治疗进展

孙菲菲 林 燕 刘华绪

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

玫瑰痤疮(rosacea)又称酒渣鼻，是一种发生于面部，以红斑、毛细血管扩张为背景，伴有炎性丘疹、脓疱及鼻部增生的慢性炎症性皮肤病。其多发于30～50岁中年人，女性多见。根据临床表现，美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会(NRSEC)将玫瑰痤疮分为四型：红斑毛细血管扩张型(erythematotelangiectatic rosacea, ETR)、丘疹脓疱型、鼻赘型和眼型，其中红斑毛细血管扩张型最常见[1]。玫瑰痤疮发病机制复杂，与多种因素相关，基本病因包括遗传因素、神经血管功能紊乱、免疫性炎症反应和环境因素，加之冷热刺激、情绪、睡眠、日晒、运动、饮食以及不正确的皮肤护理等多种诱发因素[2]。玫瑰痤疮尚无治愈方法，治疗旨在控制该病的体征和症状。目前常规治疗包括一般治疗、局部治疗、系统治疗、物理治疗等[3]。一般治疗主要是避免诱因，保护修复皮肤屏障；局部治疗药物包括甲硝唑、抗生素、过氧化苯甲酰、钙调磷酸酶抑制剂、壬二酸类、伊维菌素、外用缩血管药等；系统治疗包括抗生素、维A酸、羟氯喹等抗炎药物，β受体阻滞剂等血管活性药物；物理治疗被广泛用于红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的治疗，包括脉冲染料激光(pulse dye laser, PDL)、强脉冲光(intense pulsed light, IPL)、Nd：YAG激光，是一种快速、有效且安全的治疗方法。尽管治疗方法丰富多样，难治性面部红斑仍是困扰患者及临床治疗的普遍问题。本文将围绕玫瑰痤疮难治性红斑展开，探究其治疗进展。

1 α-肾上腺素能受体激动剂

血管神经功能失调在玫瑰痤疮发病中发挥了重要作用，其导致局部毛细血管扩张、增生，促进难治性红斑形成。皮肤血管系统的调节主要由交感神经介导，肾上腺素α及β受体均发挥一定的作用。α-肾上腺素受体包括6种亚型，常用为α1和α2-肾上腺素受体激动剂。

盐酸羟甲唑啉(oxymetazoline)是一种α1-肾上腺素受体激动剂，由于其良好的外周血管收缩作用，广泛应用于急慢性鼻炎及鼻出血治疗中。同时，研究发现，盐酸羟甲唑啉在治疗玫瑰痤疮中重度持续性面部红斑中也发挥了良好的作用，成为美国FDA批准用于治疗成人玫瑰痤疮持续性面部红斑的外用α1激动剂[4]。II期随机临床试验比较了不同浓度的(0.5%、1.0%、1.5%)羟甲唑林乳膏不同的给药次数(每天一次或者每天两次)，结果证实1.0%浓度，每天一次给药效果最明显[5]。在两个随机对照的多中心III期REVEAL临床试验中，主要纳入中重度持续性红斑的玫瑰痤疮患者，连续29日应用1.0%羟甲唑啉乳膏，并在治疗后随访观察28天，结果表明受试者个人临床红斑评估(clinician erythema assessment, CEA)和受试者自我评估(subject self-assessment, SSA)均较对照组改善，面部红斑减少，且无红斑恶化等不良反应[6，7]。将两次III期REVEAL临床试验图片数据与基线比较，进一步分析显示1.0%羟甲唑啉治疗的患者，持续性红斑至少有中等程度的改善(50%或更高)，再次证实了1.0%羟甲唑啉令人满意的疗效[8]。短期临床试验证实了羟甲唑林乳膏的安全性和有效性，另有研究证实了长期应用羟甲唑林乳膏的安全性和耐受性以及对持续性红斑的持久疗效。一项52周的开放性REVEAL试验应用1.0%羟甲唑啉乳膏治疗玫瑰痤疮持续性红斑，分别有36.7%和43.4%的患者实现了2级以上的CEA和SSA评分改善，最常见的不良反应是应用部位的皮炎、感觉异常、疼痛和瘙痒，停止治疗后，仅不到1%的患者出现反弹[9]。

酒石酸溴莫尼定是高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，发挥血管收缩和抗炎作用，是FDA批准的玫瑰痤疮局部治疗药物[10,11]。一项持续1年的多中心、随机对照临床试验证实每日一次局部0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶是治疗玫瑰痤疮中重度持续性面部红斑的有效方法，且具有良好的耐受性[12]。临床研究发现溴莫尼定常见的不良反应通常为轻中度的皮肤表现，其中包括潮红、红斑恶化、停药后反弹、皮肤灼热感、皮肤刺激性、接触性皮炎和瘙痒等[13]。大多数不良反应可耐受，但红斑恶化可能影响患者治疗满意度和依从性，导致部分患者停用该药物。红斑恶化表现为应用后12 h内红斑有良好的消退，但随后又出现了超过基线的红斑，可持续12～14 h，有时伴烧灼感[14]。红斑恶化通常发生在治疗开始时，并随着定期使用而消退，具有自限性[15]。分析该红斑恶化可能是由于应用溴莫尼定后突触前去甲肾上腺素释放减少，高浓度药物渗透入血管内皮引起内皮依赖性血管扩张等[16]。

为了克服单独应用溴莫尼定治疗导致的停药后反弹等不良反应，常联合其他药物。如局部1%伊维菌素乳膏联合0.33%溴莫尼定凝胶治疗效果卓越。伊维菌素乳膏是一种广谱、高效的抗生素类抗寄生虫药，可以杀灭蠕形螨并减轻炎症反应，在丘疹性玫瑰痤疮中应用广泛[17]。一项多中心、双盲随机对照临床试验结果表明，伊维菌素乳膏与溴莫尼定凝胶联合给药显示出良好的疗效和安全性。治疗过程中尽早加用溴莫尼定凝胶可以加速红斑恢复，并且伊维菌素乳膏的应用可减少溴莫尼定导致的红斑恶化现象[18]。激光联合溴莫尼定治疗同样发挥了良好作用。报道一例持续性面部红斑的玫瑰痤疮患者，应用溴莫尼定凝胶规律治疗，残余红斑联合磷酸钛钾(potassium-titanyl phosphate, KTP)激光治疗，红斑缓解且作用持久[19]。

α-肾上腺素受体激动剂作为FDA批准的玫瑰痤疮外用药，在红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮治疗中发挥了重要作用。对于难治性红斑，已有多项临床试验开展，结果显示其效果良好，耐受性高。盐酸羟甲唑啉不良反应少，作用明显。溴莫尼定在红斑急性期可迅速缓解病情，但存在红斑恶化的风险，并且停药后反弹较羟甲唑林明显，成为阻碍其临床应用的因素，可以作为联合用药的选择。

2 β肾上腺素能受体阻滞剂

卡维地洛是一种竞争性非选择性β肾上腺素受体拮抗剂，其阻断内源性儿茶酚胺肾上腺素和去甲肾上腺素的受体位点，以减少交感神经系统的影响。不仅可以收缩面部皮肤血管，还具有抗氧化和抗炎作用[20]。临床病例报道表明卡维地洛可以快速改善且长期有效地治疗面部潮红和持续性红斑[20，21]。一项单中心回顾性病例研究中，五例玫瑰痤疮难治性红斑患者至少持续半年每天两次服用卡维地洛(剂量最高至12.5 mg)治疗，CEA和PSA分级均显著下降，且药物耐受性良好，少数不良反应可以通过降低剂量来控制[22]。另有研究对11例持续性红斑和潮红的玫瑰痤疮患者应用卡维地洛治疗，所有患者在3周内均获得显著临床改善，仅有1例患者因无症状性低血压而停止治疗[20]。血管活性药物在治疗玫瑰痤疮重度难治性红斑中也可以联合应用，既往报道一例卡维地洛联合溴莫尼定凝胶成功治疗一例难治性红斑，该患者常规应用溴莫尼定凝胶治疗，急性期加用卡维地洛系统性治疗，两者均能促进皮肤血管收缩，兼有抗炎等作用，因此效果显著[23]。

卡维地洛作为一种β 受体阻滞剂，临床回顾性分析显示其在治疗玫瑰痤疮难治性红斑发挥一定作用，中国玫瑰痤疮专家诊疗专家共识已将其作为推荐治疗药物[24]。卡维地洛可与局部α受体激动剂联合应用，红斑急性期可迅速缓解症状，改善临床疗效。不良反应主要表现为β受体相关心脏作用，血压减低常见但可接受或减低剂量后可控制，有望成为玫瑰痤疮难治性红斑系统性应用药物。但目前尚无前瞻性研究及临床试验确切证实其安全性及有效性，部分患者临床应用存在停药后反弹风险，需进一步研究。

3 肉毒素

肉毒素(botulinum toxin，BTX)又称肉毒杆菌内毒素，可以作用于胆碱能运动神经的末梢，使肌肉松弛以达到除皱美容和解除肌肉痉挛的目的。随着医学实践及科研实验的不断探究，发现A型肉毒素还具有抑制纤维细胞增殖分化、抗炎、抗瘙痒、止痛等多种生物学效应[25]。神经血管和神经免疫紊乱在玫瑰痤疮发病中发挥了重要作用。血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)又名舒血管肠肽，是神经递质的一种，存在于神经系统中，主要是由肠道神经元释放。此外，VIP是已知的肥大细胞激活剂，可能是从神经到肥大细胞脱颗粒的重要连接物，导致玫瑰痤疮的炎症反应[26,27]。乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)也是一种神经递质，能特异性地作用于各类胆碱受体，例如：与血管内皮受体结合发挥血管舒张作用。肉毒素作用部位是神经肌肉接头的突触结构，肉毒素亲和突触前膜，拮抗钙离子的作用，抑制神经递质Ach和VIP的释放，从而抑制玫瑰痤疮炎症和血管舒张[28]。

肉毒素的周期性应用可能是治疗玫瑰痤疮难治性红斑的有效方法[27]。有学者对13例玫瑰痤疮患者皮损处注射BTX(0.05cc)治疗，效果良好，患者满意，可替代激光治疗[28]。之后陆续出现BTX治疗的报道，两例玫瑰痤疮难治性红斑患者，应用BTX皮内注射治疗后症状好转[26]。BTX皮内注射部位可为面颊、下巴、额头、鼻部等，不良反应主要为注射疼痛以及注射后局部红斑，注射疼痛均可耐受，无需镇痛处理，局部红斑约在两三天后均可缓解，安全性高。临床病例回顾性分析研究显示每4～5个月重复一次BTX治疗可缓解玫瑰痤疮面部持续性红斑[29]。一项随机、双盲皮内注射肉毒素治疗玫瑰痤疮难治性红斑的随机试验结果显示，在BTX治疗后CEA评分显著下降，整体美学改善评分(GAIS)显著上升，表明皮内注射BTX可显著减少双颊红斑[30]。近期的临床研究显示皮下注射A型肉毒素可显著改善皮肤潮红及持久性红斑。Bloom等[31]在16例玫瑰痤疮面部红斑皮损部位真皮内注射15～45 U的A型肉毒素(根据皮损面积注射不同剂量)，随诊3个月，15例患者的面部潮红及红斑均得到显著改善，1例无效，但病情无反弹加重，也无不良反应。选择性热消融角质层可显著增加经皮给药的皮肤渗透性。有报道使用新型非激光热机械系统(如：Tixel, Novoxel, Israel)对角质层进行热分解，以提高肉毒素的皮肤渗透性[32]。患者应用Tixel等短期高温局部皮肤接触后，增加角质层温度(>360℃)，提高角质层药物渗透性，立即经皮肉毒素吸收治疗。结果显示，在1、3和6个月时，CEA和PSA评分均得到了显著改善，证实了该肉毒素导入方法治疗玫瑰痤疮难治性红斑的安全性和有效性。也有报道应用强脉冲光联合A型肉毒素治疗玫瑰痤疮面部红斑，采用8～12 U的A型肉毒素皮下注射，注射1周后发现患者面部潮红及红斑显著改善，遂停用强脉冲光治疗，随诊3个月，疗效持久。

BTX治疗玫瑰痤疮面部红斑安全有效，但价格较贵，故不建议作为常规治疗推荐方法，但可做为治疗难治性红斑的选择方案之一。小规模临床试验已证实BTX治疗难治性红斑疗效显著持久，但有些临床实践显示其有效性仍待商榷，尚未达成共识，因此需大规模前瞻性临床试验进一步验证，从而更充分的应用于临床，为玫瑰痤疮难治性红斑患者解除病患。

4 激光和光子治疗

光电治疗作用迅速、效果良好、系统性副作用少，在玫瑰痤疮难治性红斑的治疗中获得了药物无法企及的效果。595 nm脉冲染料激光(pulsed dye lasers，PDL)可被血液中的氧合血红蛋白选择性吸收，封闭异常扩张的血管，减少炎性递质的渗出，改善红斑及毛细血管扩张。不良反应主要是局部一过性疼痛、红斑、紫癜，但均可恢复。针对顽固红斑治疗时，可采用较长的脉宽和较低的能量密度，导致血管凝固而不是血管破裂，减轻紫癜反应同时确保临床疗效。8例玫瑰痤疮患者接受了10次595 nm PDL(6 J/cm2，6 ms，间隔时间2周)治疗，结果显示红斑及毛细血管扩张均获得明显好转且没有任何明显的不良反应(如：紫癜、瘢痕及色素沉着等)[33]。长脉宽1064 nm Nd：YAG激光可穿透真皮，对于较粗或较深的血管更为适用[34]。强脉冲光(intense pulsed light，IPL)是波长为500～1200 nm的宽谱非相干光，可用于治疗色素性病变、血管性病变和皮肤美容等。IPL治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮已被广泛报道，单独或者联合应用对难治性红斑疗效可观。应用IPL[Acu Tip 500TM(AT 14-15)Natulight(NL 22～24 J/cm2)]治疗13例ETR病例报道显示其疗效确切，红斑及毛细血管明显减轻，不良反应轻，但需多次治疗[35]。一项对比研究发现，分别应用IPL(555 nm，8 J/cm2，1.5 ms)和595 nm PDL(7 mm, 8 J/cm2，1.5 ms)治疗ETR，均获得显著疗效，两者无显著差别[36]。一项针对31例玫瑰痤疮患者的研究发现，PDL及IPL联合应用对ETR患者有较好效果，对PPR患者的炎性丘疹脓疱也有改善作用[37]。激光和光子治疗在玫瑰痤疮红斑和毛细血管扩张治疗中发挥了重要作用，疗效迅速、有效、安全，可单独应用或联合治疗。

5 双频超声

双频超声(dual-frequency ultrasound, DFU)频率不恒定，在3和4.5 MHz间快速转换。双频超声可抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)，MMPs影响丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5(kallikrein5，KLK5)活性，从而使抗菌肽不能转化为其活性形式LL-37，而LL-37促进炎症反应，促进血管生成，在玫瑰痤疮发病过程中发挥了关键作用[38]。因此DFU在玫瑰痤疮难治性红斑治疗中展现了可观疗效。一项回顾性研究显示42例玫瑰痤疮(红斑毛细血管扩张型和丘疹脓疱型)患者第一次间隔一周，以后每周一次接受DFU(3/4.5 MHz，超声强度2.0 W/cm2，持续5 min，4.5 MHz，超声强度2.0 W/cm2，持续5 min)治疗，共12周。结果显示，患者CEA和SSA评分显著改善，证实DFU应用可改善持续性红斑[39]。但DFU在治疗玫瑰痤疮方面前期研究较少，临床应用尚少，目前仍处于研究及试验阶段。

6 光动力治疗

光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)也称为光辐射治疗法，它是光化学反应，诱导细胞凋亡甚至直接杀灭细胞，对皮损局部组织选择性破坏，在非肿瘤性疾病和损容性疾病治疗中发挥一定作用，如尖锐湿疣、中重度痤疮、鲜红斑痣等[38]。除此之外，研究发现PDT在免疫系统也发挥一定作用，例如诱导T淋巴细胞凋亡等[40]。由于其抗菌抗炎以及选择性血管破坏作用，因此在玫瑰痤疮难治性红斑的治疗中具有一定潜能。回顾性分析显示PDT联合常规治疗显著性减轻玫瑰痤疮患者红斑及毛细血管扩张，并且安全性良好。应用5% 5-氨基酮戊酸(ALA)，每周一次，红光照射(波长633～636 nm，总能量控制在80～100 J/cm2)[41]或者红蓝光交替照射(红光波长635 nm，剂量126 J/cm2；蓝光波长470 nm，剂量50 J/cm2)[42]。临床报道一例45岁女性难治性红斑的玫瑰痤疮患者，单独给予5% ALA光动力学治疗，患者红斑减轻，获得满意疗效，不良反应主要是治疗部位的局部刺激性反应，可恢复[43]。另有前瞻性研究，共纳入17例玫瑰痤疮患者(红斑毛细血管扩张型或丘疹脓疱型)，单独应用PDT治疗[红光波长为(633±10)nm，能量80～100 J/cm2，间隔7～10天]，结果显示3次治疗后症状(红斑、丘疹及毛细血管扩张)改善50%～74%，6次治疗后获得≥75%的改善。但该研究病例数较小，尚需更大规模研究[44]。艾拉光动力学治疗(ALA-PDT)是一种简单高效的治疗难治性玫瑰痤疮的新方法，其最常见的不良反应是脱屑、红斑、水肿、渗出、色素沉着、烧灼感、瘙痒和疼痛，但均可恢复。PDT联合常规治疗对玫瑰痤疮难治性红斑及毛细血管扩张等症状展现出了良好的疗效，并且安全性良好，但单独应用PDT治疗尚待商榷。

7 小结

玫瑰痤疮病因复杂，尚无法根治，尤其是难治性红斑治疗棘手，临床亟需解决方案。针对血管神经功能障碍致病因素，推测血管活性药物局部外用治疗可能发挥治疗作用。0.33%酒石酸溴莫尼定凝胶是一种α2-肾上腺素受体激动剂，是最早获得FDA批准的治疗玫瑰痤疮红斑的外用药物。其不仅收缩面部血管，还兼有抗炎作用。多项临床试验证实溴莫尼定疗效持久显著，但其安全性尚待考量，可能发生红斑恶化而不耐受，但可自限。临床常将溴莫尼定与伊维菌素乳膏、KTP激光以及其他血管活性药物联合应用，既可增加红斑缓解，延长疗效，又避免红斑恶化等不良反应，获益显著。羟甲唑林乳膏也是FDA批准的治疗玫瑰痤疮的药物，其收缩血管疗效持久，不良反应少，临床试验结果表明其有潜力作为单一药物或联合药物治疗玫瑰痤疮难治性红斑。卡维地洛是一种β 受体阻滞剂，病例回顾显示该药系统性应用在玫瑰痤疮难治性红斑治疗中效果良好，不良反应主要是部分患者出现血压降低，通过降低药物剂量等方式可避免，但是缺乏大规模前瞻性试验证实。肉毒素除阻断神经末梢外，可抑制肥大细胞，发挥抗炎等作用，肉毒素局部注射在玫瑰痤疮难治性红斑中疗效显著，安全可耐受，但考虑其价格和创伤性，可作为备选治疗方案之一。光电治疗在红斑和毛细血管扩张治疗中作用迅速，疗效显著，应根据个体化治疗原则联合应用。此外，双频超声和光动力学治疗试应用也有效果，但病例数较少，疗效及安全性仍需评估。玫瑰痤疮难治性红斑治疗棘手，患者深受其害，目前多种多样的治疗方式不断涌现，效果良好，将为治疗带来希望。